Atorvastatina para la disfunción cardíaca asociada a antraciclinas: El ensayo clínico aleatorizado STOP-CA

La cardiotoxicidad inducida por antraciclinas representa una de las principales complicaciones del tratamiento oncológico moderno, incluso en pacientes sin enfermedad cardiovascular previa. Aunque existen diversas estrategias preventivas, la evidencia sobre su utilidad sigue siendo limitada y, en muchos casos, contradictoria. En este escenario, un reciente ensayo clínico ha propuesto el uso profiláctico de estatinas como una opción potencialmente efectiva. Este trabajo revisa en profundidad dicho estudio, explorando sus fortalezas, limitaciones e implicaciones clínicas en el contexto actual de la cardio-oncología.

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Antecedentes

En las últimas décadas, la mortalidad por cáncer ha disminuido de manera constante gracias a los avances en la detección temprana y el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Como consecuencia, los efectos secundarios de las terapias antitumorales han cobrado mayor relevancia. Entre ellos, la toxicidad cardiovascular relacionada con la terapia contra el cáncer (TCR-CVT) tiene un profundo impacto en la morbilidad y mortalidad de los pacientes, lo que hace fundamental la implementación de estrategias preventivas.⁽¹⁾

Las antraciclinas, como la doxorrubicina y la epirrubicina, son un pilar fundamental en la quimioterapia para diversos tipos de cáncer, incluidos el linfoma de Hodgkin, el linfoma no Hodgkin, las leucemias, el cáncer de mama y de ovario, así como los sarcomas.⁽²⁾ Sin embargo, su uso está limitado por la disfunción cardíaca asociada a antraciclinas (DCAA), dependiente de la dosis. La incidencia de esta toxicidad varía ampliamente en la literatura debido a las múltiples definiciones utilizadas y a factores como la dosis acumulada, la población estudiada y el tiempo de seguimiento.

Se estima que la DCAA ocurre en aproximadamente el 5% de los pacientes con una dosis acumulada de 400 mg/m² de doxorrubicina, aumentando a casi el 50% con 700 mg/m². En pacientes mayores de 65 años, el riesgo relativo de desarrollar insuficiencia cardíaca es 2.25 veces mayor en comparación con los más jóvenes.⁽³⁾ Un metaanálisis que incluyó distintas dosis y poblaciones reportó que, a 10 años, la cardiotoxicidad clínica se presenta en el 6% de los pacientes, mientras que la disfunción subclínica afecta al 18% de la población expuesta.⁽⁴⁾ Además, la mortalidad asociada es considerable: una vez establecida la insuficiencia cardíaca sintomática inducida por antraciclinas, la supervivencia a dos años se reduce al 40%.⁽⁵⁾

Los mecanismos responsables de esta cardiotoxicidad no están completamente esclarecidos; sin embargo, pueden agruparse en tres categorías principales. En primer lugar, el incremento del estrés oxidativo, con una producción excesiva de especies reactivas de oxígeno (ERO), provoca daño mitocondrial y disfunción del retículo sarcoplásmico, lo que altera el metabolismo celular y la homeostasis del calcio.⁽²⁾

En segundo lugar, se activa una cascada de muerte celular, promoviendo la apoptosis de los cardiomiocitos. Se ha propuesto que la topoisomerasa II beta (TOP2B) es un mediador clave en este proceso. TOP2B corta las cadenas de ADN para permitir su desenrollamiento y desenlace, generando rupturas transitorias que deben ser selladas rápidamente. Sin embargo, las antraciclinas estabilizan estos complejos de escisión de ADN, impidiendo el resellado de las roturas y desencadenando una respuesta apoptótica.⁽⁶⁾

Finalmente, los cambios epigenéticos, caracterizados por una disminución en la metilación y un aumento en la desacetilación de histonas, junto con alteraciones en la expresión de microARNs, conducen a una regulación génica anormal. Sin embargo, aún no se ha determinado con precisión qué vías específicas están sobreexpresadas o reprimidas en este contexto.⁽²⁾

Se han investigado múltiples estrategias cardioprotectoras para mitigar la DCCA. La instauración de tratamiento farmacológico una vez establecida la disfunción ventricular no es la estrategia óptima, ya que hasta el 40% de los pacientes no logra recuperar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) a pesar de una intervención inmediata.⁽⁷⁾ Como alternativa, se ha propuesto el uso de terapia cardioprotectora previa a la exposición a agentes cardiotóxicos, lo que ha sido evaluado en múltiples ensayos clínicos.

Entre los fármacos investigados se encuentran los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA-II) y los betabloqueadores, cuyo beneficio en la insuficiencia cardíaca crónica está ampliamente demostrado. Sin embargo, en el contexto de cardioprotección oncológica, los resultados han sido inconsistentes.^(8-10)

En este contexto, las estatinas han surgido como una opción prometedora. Aunque su principal mecanismo de acción es la reducción de lípidos, estudios básicos y clínicos sugieren que poseen múltiples efectos pleiotrópicos, incluyendo propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antifibróticas, así como efectos inmunomoduladores y mejoras en la función endotelial y en la regulación del tono vascular.⁽¹¹⁾

Uno de los mecanismos más importantes para la cardioprotección mediada por estatinas es la inhibición de las GTPasas de la familia Rho, en particular Rac1, la cual desempeña un papel clave en la reducción del estrés oxidativo y la inflamación. Su inhibición bloquea la activación de la NADPH oxidasa y estabiliza la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), disminuyendo la producción de ERO y estimulando la expresión de enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa.^(6,11)

Adicionalmente, las estatinas poseen propiedades antiinflamatorias al reducir la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB), disminuyendo la expresión de mediadores inflamatorios y modulando la respuesta inmunitaria. También protegen el ácido desoxirribonucleico (ADN) y limitan la apoptosis de los cardiomiocitos al inhibir la formación de complejos de escisión de ADN mediados por TOP2B, un efecto también mediado por la inhibición de Rac1.^(6,11)

Además, mejoran la función endotelial y regulan el tono vascular al incrementar la biodisponibilidad del óxido nítrico, favoreciendo la vasodilatación. Finalmente, contribuyen a preservar la función mitocondrial al prevenir la disrupción de la cadena de transporte de electrones y reducir el estrés oxidativo en las células cardíacas. Todos estos efectos podrían contribuir a la prevención de DCAA, al contrarrestar sus mecanismos fisiopatológicos subyacentes.^{(6,11 )}(Figura 1)

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Figura 1. Diagrama de los mecanismos de toxicidad por antraciclinas y vías de protección mediadas por estatinas. Especies reactivas de oxígeno (ERO), Factor nuclear kappa B (NF-κB), Óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), Topoisomerasa II beta (TOP2B).

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A nivel preclínico, Riad demostró que la administración de fluvastatina prevenía la disfunción ventricular en ratas expuestas a dosis cardiotóxicas de doxorrubicina, observándose mejores parámetros de función ventricular y una menor expresión de marcadores inflamatorios a nivel tisular.⁽¹²⁾ De manera similar, Ramanjaneyulu demostró en un modelo de ratas que la atorvastatina reducía el estrés oxidativo, el daño celular y la fragmentación del ADN.⁽¹³⁾

Con base en los mecanismos propuestos, se ha buscado validar su impacto clínico, inicialmente a través de estudios observacionales. Tres estudios retrospectivos de cohorte, con emparejamiento por puntaje de propensión y un total de 1965 pacientes (92.3% con cáncer de mama), demostraron un menor riesgo de insuficiencia cardíaca de novo en aquellos que recibieron estatinas de forma ininterrumpida durante el tratamiento oncológico. Sin embargo, estos estudios no proporcionaron datos específicos sobre el tipo y la dosis de estatinas utilizadas, dosis de antraciclenos, ni incluyeron estudios de imagen de seguimiento, lo que limita la interpretación de los hallazgos y plantea la necesidad de estudios prospectivos para confirmar un posible efecto cardioprotector en este contexto.^(14-16)

De igual forma, una cohorte prospectiva de pacientes con cáncer de mama, linfoma y leucemia evaluó la FEVI a seis meses mediante resonancia magnética. Los resultados mostraron que aquellos pacientes que recibían una estatina por alguna indicación médica no presentaron una disminución significativa de la FEVI tras la exposición a antraciclinas, mientras que en los pacientes que no recibieron estatinas se observó un descenso significativo⁽¹⁷⁾.

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Tabla 1. Resumen de los estudios observacionales. *Solo Seicean y Chotenimitkhun reportaron dosis de antraciclinas: 410 mg/m² y 193 mg/m² en equivalentes de doxorubicina, respectivamente. IC – Intervalo de confianza (IC), Hipertensión arterial sistémica (HAS), Diabetes Mellitus tipo 2 (DM tipo 2), Enfermedad arterial coronaria (EAC), Enfermedad arterial periférica (EAP), Enfermedad renal crónica (ERC), Fibrilación auricular (FA), Infarto agudo al miocardio (IAM).

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Estos hallazgos justificaron la realización de ensayos clínicos para evaluar con mayor certeza la capacidad cardioprotectora de las estatinas. En este sentido, tres ensayos clínicos pequeños, generadores de hipótesis, demostraron que, a seis meses, los pacientes expuestos a atorvastatina o rosuvastatina presentaban una menor disminución de la FEVI, determinada por ecocardiografía.^(18-20) (Tabla 2)

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Tabla 2. Resumen de los estudios aleatorizados piloto. * Dosis de antraciclinas reportadas: Acar: doxorrubicina 256.25 mg, idarubicina 296.25 mg; Nabati: 338.6 mg/m² (equivalentes de doxorrubicina); Mohamed: doxorrubicina 435.58 mg, epirubicina 731.09 mg.

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Sin embargo, los estudios más recientes, doble ciego y con seguimiento mediante resonancia magnética—el estudio SPARE-HF y el estudio PREVENT—, no encontraron diferencias significativas en la función ventricular a corto y largo plazo, respectivamente, con la administración de estatinas.^(21,22) Esta discrepancia entre los ensayos clínicos generadores de hipótesis, los registros observacionales, los mecanismos fisiopatológicos propuestos y los ensayos clínicos más recientes refuerza la necesidad de un nuevo ensayo clínico que esclarezca el beneficio clínico neto de este grupo de fármacos.

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Resumen del trabajo elegido

El estudio STOP-CA (Statins TO Prevent the Cardiotoxicity from Anthracyclines) fue un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo. Su objetivo principal consistió en evaluar si la administración de atorvastatina (40 mg/día) durante 12 meses, iniciada antes del tratamiento con antraciclinas, reduce la DCAA en pacientes con linfoma. (Figura 2)

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Figura 2. Esquema general del diseño del estudio STOP-CA. Se incluyeron pacientes con linfoma programados para recibir antraciclinas, asignados de forma aleatoria en dos grupos (Atorvastatina VS Placebo). Se midió la FEVI al inicio y tras 12 meses de tratamiento.

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Se reclutaron pacientes mayores de 18 años en nueve centros académicos de Estados Unidos y Canadá, que fueran vírgenes a estatinas, con un diagnóstico reciente de linfoma y con indicación de quimioterapia con antraciclinas en el corto plazo. Se excluyeron aquellos que ya usaban estatinas por cualquier razón médica o que tuvieran indicación formal de su uso y no la estuvieran recibiendo, así como pacientes embarazadas o en periodo de lactancia. También se excluyó a quienes presentaran una elevación no explicada de transaminasas >3 veces el límite superior de la normalidad, a quienes estuvieran recibiendo ciclosporina y a aquellos con contraindicación tradicional para la realización de una resonancia magnética.

Los participantes recibieron 40 mg de atorvastatina una vez al día, por la noche, durante 12 meses, comenzando la primera dosis la noche anterior al primer ciclo de quimioterapia. En caso de intolerancia por efectos musculares, se reducía la dosis a 20 mg. La suspensión del tratamiento solo se consideró ante una elevación de transaminasas mayor de 3 veces el límite superior de la normalidad; una vez normalizadas o identificada otra causa subyacente, se reanudaba el fármaco, de acuerdo con la práctica clínica estándar.

El seguimiento clínico se realizó a los 1, 3, 6 y 12 meses, con medición de parámetros clínicos (frecuencia cardíaca, presión arterial, peso), así como con evaluación de laboratorio que incluía un perfil metabólico basal, hemoglobina y transaminasas.

La DCAA (objetivo primario) se definió como una disminución de la FEVI >10% respecto al valor basal, alcanzando un valor absoluto <55%. La FEVI se determinó por resonancia magnética siempre que fuera posible; en caso de no existir disponibilidad de ese método, se realizó mediante ecocardiografía. Independientemente de la modalidad de imagen, la FEVI se cuantificó en un laboratorio central, donde las imágenes se evaluaron de forma enmascarada.

Como objetivo secundario preespecificado, se consideró la proporción de participantes que presentaran una reducción de la FEVI de al menos 5%, con un valor absoluto <55%. Adicionalmente, se llevaron a cabo varios análisis exploratorios basados en la edad, el sexo, la dosis acumulada de antraciclinas, el índice de masa corporal (IMC) y el tipo de linfoma. También se examinó el número de pacientes que desarrolló un evento clínico de insuficiencia cardíaca a los 24 meses y se evaluó la supervivencia global.

El estudio planificó la inclusión de 300 participantes, con la hipótesis de que el 20% del grupo placebo y el 5% del grupo con atorvastatina alcanzarían el desenlace primario, y considerando una tasa de abandono del 10%. Con 270 participantes finales, se calculó un poder estadístico superior al 90% para detectar una diferencia del 15% en el desenlace principal (p <0.05). Sin embargo, no se diseñó el protocolo para identificar diferencias en la incidencia de insuficiencia cardíaca clínica.

De los 1620 pacientes potencialmente elegibles por diagnóstico de linfoma, se reclutó a 300 participantes entre enero de 2017 y septiembre de 2021. Estos se asignaron de manera aleatoria a uno de dos grupos: atorvastatina (n=150) y placebo (n=150). La edad promedio fue de 50 años, y el 54% de los participantes tenían más de 50 años. El 53% fueron hombres, y se observó una población predominantemente caucásica (89%).

En cuanto a los factores de riesgo cardiovascular, el IMC promedio fue de 27.7, con un 32% de la muestra presentando algún grado de obesidad. Destaca también que era una población relativamente sana: solo uno de los participantes padecía diabetes mellitus tipo 2, y apenas el 7% presentaba hipertensión arterial sistémica. Únicamente el 4% eran fumadores activos al momento del estudio, aunque el 20% refería antecedente de tabaquismo. Consecuentemente, el uso de fármacos como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA2), ácido acetilsalicílico, betabloqueadores o antagonistas de calcio fue inferior al 5% para cada uno de ellos, reflejando la baja carga de comorbilidades en la muestra. (Tabla 3)

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Tabla 3. Características demográficas y principales factores de riesgo cardiovascular en la población incluida en el estudio STOP-CA. Los datos reflejan una muestra de riesgo cardiovascular bajo-moderado.

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El 73% de los participantes presentaba linfoma no Hodgkin y el 27%, linfoma de Hodgkin. Todos fueron tratados con antraciclinas, con una dosis media equivalente de doxorrubicina de 264 mg/m². Más del 70% recibió una dosis que sobrepasaba el umbral de 250 mg/m², tradicionalmente considerado cardiotóxico, mientras que el 55% llegó a 300 mg/m². Ningún participante recibió doxorrubicina liposomal ni dexrazoxano. Los esquemas más comunes de tratamiento fueron R-CHOP (54%) y ABVD (25%). Además, el 30% recibió radioterapia, si bien solo cuatro pacientes tuvieron exposición directa al área cardíaca. La adherencia al tratamiento fue elevada, reportándose un 91% de cumplimiento en los participantes.

La FEVI basal media de la muestra fue de 63% (DS 4.6%), con una FEVI media al seguimiento de 58% (DS 5.9%), lo que representa un descenso absoluto del 5%. Respecto al desenlace primario (disminución de la FEVI >10% con un valor absoluto menor de 55%), ocurrió en un 15% de los participantes (46 pacientes), con 13 eventos en el grupo de atorvastatina (9%) y 33 eventos en el grupo placebo (22%) (p = 0.002). Lo que representa una reduccion relativa del 59.1% entre grupos. (Figura 3) La razón de momios para una disminución de la FEVI fue de 2.9 (IC 95%, 1.4–6.4) en el grupo placebo. Se estimó que el número necesario a tratar (NNT) con atorvastatina para prevenir un evento fue de 7.7. En análisis restringidos a pacientes que contaban con resonancia magnética inicial y final, así como a aquellos que presentaron adherencia al fármaco, el desenlace fue el mismo, mostrando una reducción significativa en el número de eventos en el grupo de atorvastatina. El descenso medio de la FEVI en aquellos que tuvieron un evento fue de 14% (DS 3.95%).

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Figura 3. Resumen gráfico del desenlace primario.

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Respecto a los desenlaces secundarios, a los 12 meses de seguimiento se observó que el 21% de la cohorte (64 pacientes) presentó una disminución en la FEVI de al menos 5%, alcanzando un valor final inferior al 55%. Esta incidencia fue significativamente menor en el grupo tratado con atorvastatina (13%) en comparación con el grupo placebo (29%), con un valor de p de 0.001. En cuanto a los cambios absolutos en la FEVI, en el grupo de atorvastatina la FEVI pretratamiento fue de 62.9% (DE 4.5%) y a los 12 meses descendió a 58.8% (DE 5.9%), lo que se tradujo en un descenso promedio de 4.1% (DE 6.1%). En el grupo placebo, la FEVI pretratamiento fue de 62.5% (DE 4.9%) y a los 12 meses se situó en 57.1% (DE 5.4%), con una disminución promedio de 5.4% (DE 6.1%). Así, la diferencia global en la reducción de la FEVI entre ambos grupos fue de 1.3% a favor de la atorvastatina (p = 0.03).

En un análisis exploratorio a los 24 meses se evaluaron los eventos de insuficiencia cardíaca. De la población que alcanzó este período (93% de la cohorte), se registraron 13 eventos (4% del total). En el grupo placebo se presentaron 9 eventos (6%), mientras que en el grupo de atorvastatina se observaron 4 eventos (3%); esta diferencia no alcanzó significación estadística (p = 0.26). Finalmente, no se detectaron diferencias en la supervivencia global entre los dos grupos (p = 0.67) (Tabla 4).

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Tabla 4. Resumen de desenlaces secundarios.

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Los análisis por subgrupos mostraron que el efecto benefico de la atorvastatina para evitar una disminución del 5% en la FEVI se manifestó de forma más evidente en participantes mayores que la mediana de edad (52 años), en aquellos que recibieron una dosis acumulada de antraciclinas de 250 mg/m² o más, en pacientes con obesidad (IMC ≥30) y en mujeres.

En cuanto a efectos adversos, la atorvastatina fue bien tolerada. El 16% de los participantes reportó mialgias (19% en el grupo de atorvastatina vs. 14% en el grupo placebo, p = 0.35), pero no se presentaron casos de miopatía severa. Hubo un 17% de elevación de transaminasas sin diferencias significativas entre grupos, y seis casos de insuficiencia renal (2% del total, sin diferencias entre grupos) (Tabla 5).

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Tabla 5. Resumen de efectos adversos.

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Discusión

El estudio STOP-CA, demostro que entre 300 adultos con linfoma tratados con antraciclinas, el uso de 40 mg de atorvastatina redujo DCAA a 12 meses (9% vs 22%, p=0.002).⁽²³⁾ Sin embargo, estos hallazgos contrastan con otros dos estudios de características similares, PREVENT y SPARE-HF, en los cuales la administración de estatinas no mostró beneficios significativos.^(21-22) Es fundamental interpretar estos resultados considerando las diferencias epidemiológicas, metodológicas y de análisis estadístico entre los estudios.

El estudio PREVENT, un ensayo aleatorizado, doble ciego y multicéntrico (279 pacientes con cáncer de mama [85%] o linfoma [15%]), evaluó atorvastatina 40 mg vs placebo durante 24 meses, con medición de la FEVI por resonancia magnética. A diferencia de STOP-CA, su desenlace primario fue el cambio continuo en FEVI ajustado por el valor basal. No encontró diferencias significativas en la caída de FEVI a 2 años: −3.3% en el grupo placebo vs −3.2% con estatina (p=0.93). Tampoco hubo diferencias en la proporción de pacientes con caídas mayores al 10%. La conclusión de PREVENT fue contundente: en pacientes sin indicación previa, la administración profiláctica de atorvastatina no alteró el declive de FEVI a 2 años.⁽²²⁾

Por otro lado, SPARE-HF, un ensayo clínico aleatorizado doble ciego, incluyó 112 pacientes con una mezcla de diagnósticos oncológicos: cáncer de mama (~65%), linfoma (~21%), sarcoma, timoma y leucemia. Los criterios de inclusión exigían factores de riesgo cardiovascular o oncológico, como edad avanzada, dosis alta planificada de antraciclina, disfunción ventricular leve o FEVI en el límite basal, comorbilidades (diabetes, hipertensión, obesidad, tabaquismo) o radioterapia torácica previa. Su desenlace primario fue la diferencia en FEVI posquimioterapia, sin encontrar beneficio con atorvastatina: 57.3% con estatina vs 55.9% con placebo (p=0.34). Sin embargo, la duración del seguimiento fue muy corta: el criterio primario se evaluó al finalizar la quimioterapia, aproximadamente 4 semanas después de la última dosis de antraciclina (~2.5 meses desde el inicio).⁽²¹⁾

En resumen, en contraste con STOP-CA, tanto PREVENT como SPARE-HF no demostraron beneficio de la estatina. PREVENT representó principalmente a pacientes con cáncer de mama de riesgo bajo-moderado, usando un criterio de evaluación continua (diferencia promedio de FEVI) a más largo plazo, mientras que SPARE-HF seleccionó pacientes de mayor riesgo, pero evaluó la FEVI muy tempranamente y tampoco observó efecto protector. (Tabla 6).

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Tabla 6. Resumen de los estudios aleatorizados doble ciego. Dosis de antraciclinas reportadas: PREVENT: doxorrubicina mediana de 240 mg/m², SPARE HF: doxorrubicina media de 247.7 mg/m², STOP-CA: doxorrubicina media de 264 mg.

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Antes de abordar las posibles diferencias que podrían justificar estos resultados discordantes, es importante destacar primero las fortalezas del estudio en sí. Como se mencionó previamente, se trató de un ensayo aleatorizado 1:1, doble ciego, con determinación de la FEVI en un laboratorio central de imagen cegado. A pesar de haberse llevado a cabo durante la pandemia de COVID-19, el 100% de los participantes tuvo una medición basal de FEVI, y el 95% contó con un seguimiento adecuado, con una adherencia al fármaco en estudio superior al 90%.⁽²³⁾ Además, el método de imagen principal utilizado es una técnica con baja variabilidad interobservador, lo que refuerza la solidez de los hallazgos.⁽²⁴⁾

Las discrepancias metodológicas, incluyendo criterios de inclusión, tiempo de seguimiento y definición de desenlaces, son clave para interpretar los resultados de por qué STOP-CA encontró un efecto benefico de la atorvastatina mientras PREVENT y SPARE-HF no lo hicieron.

El riesgo de disfunción cardíaca inducida por antraciclinas depende fundamentalmente de dos factores: la dosis acumulada —con un efecto claramente dosis-dependiente— y la presencia de comorbilidades cardiovasculares.⁽²⁾ STOP-CA se enfocó exclusivamente en pacientes con linfoma, quienes recibieron dosis elevadas de antraciclinas, con una mediana de doxorrubicina de 300 mg/m². En contraste, en el estudio PREVENT la dosis acumulada fue de 240 mg/m², al igual que en SPARE-HF, donde la media fue de 247.7 mg/m². Este enriquecimiento del riesgo relacionado con la dosis en STOP-CA aumentó la probabilidad de detectar una diferencia significativa entre los grupos, ya que la tasa de disfunción ventricular en el grupo placebo fue del 22%, frente al 10% en SPARE-HF y al 6% en PREVENT. La mayor incidencia de eventos en el grupo control de STOP-CA generó un mayor margen para que la intervención con estatinas mostrara un efecto cardioprotector claro.

En cuanto al perfil de riesgo cardiovascular basal, aunque STOP-CA incluyó pacientes con algunos factores de riesgo, en general no se trataba de una población con alta carga comórbida (hipertensión arterial 7%, obesidad 32%, diabetes mellitus tipo 2 en solo 0.3%, tabaquismo 4%). Esto contrasta con SPARE-HF, que seleccionó explícitamente a una población de mayor riesgo cardiovascular. Paradójicamente, a pesar de esta mayor carga de comorbilidades, SPARE-HF no logró demostrar un beneficio con el uso de estatinas. Sin embargo, como se discutirá más adelante, es probable que hayan sido las diferencias metodológicas las que limitaron la capacidad del estudio para detectar un efecto cardioprotector significativo

Una diferencia relevante entre los estudios radica en el tipo de desenlace primario. STOP-CA utilizó un desenlace categórico clínicamente relevante: proporción de pacientes con caída ≥10% de FEVI hasta un valor <55% a los 12 meses, lo que permite identificar a quienes experimentan un deterioro significativo de la función cardíaca. En cambio, PREVENT y SPARE-HF evaluaron el cambio promedio en FEVI como variable continua, lo que puede diluir el impacto clínico real.⁽²⁵⁾ Si solo una fracción de los pacientes sufre una caída importante de la FEVI y la estatina la previene, el efecto en la media global puede ser pequeño y no estadísticamente llamativo. Por ejemplo, aunque en STOP-CA la diferencia absoluta de FEVI promedio entre grupos fue de solo ~1.3%, al analizar la proporción de pacientes con deterioro significativo la diferencia fue clara (9% vs. 22%).

El momento de evaluación también es clave: STOP-CA evaluó a los 12 meses, mientras que PREVENT esperó hasta los 24 meses y SPARE-HF midió apenas semanas después del tratamiento. Dado que el daño miocárdico puede evolucionar gradualmente en el tiempo, a lo largo de varios meses a años, una ventana de seguimiento corta como la de SPARE-HF podría haber subestimado el efecto protector de las estatinas.⁽²⁶⁾

El tamaño muestral también influyó: STOP-CA (N=300) y PREVENT (N=279) tenían tamaños adecuados para detectar diferencias, a diferencia de SPARE-HF (N=112). Además, la calidad del seguimiento en STOP-CA fue alta, mientras que PREVENT requirió imputación estadística para manejar datos faltantes.

Otro aspecto fue la duración de la intervención. STOP-CA administró la estatina durante todo un año, abarcando la fase post-quimioterapia, donde el remodelado cardíaco puede progresar. En PREVENT, aunque el seguimiento fue de dos años, la intervención se limitó al periodo de observación, y en SPARE-HF parece que solo se administró durante la quimioterapia (~12 semanas). La administración prolongada podría ser clave para modular procesos inflamatorios o de remodelado tardío.

En conjunto, estos factores metodológicos y poblacionales podrian explicar por qué STOP-CA logró demostrar un efecto cardioprotector. Al seleccionar una población de mayor riesgo por dosis, utilizar un desenlace clínico relevante, evaluar en un momento apropiado, mantener una buena adherencia y prolongar el tratamiento, se maximizó la posibilidad de detectar un beneficio.

Además, es importante mencionar que el perfil de seguridad fue favorable. No se reportaron efectos adversos significativos ni impacto en parámetros hemodinámicos, algo especialmente relevante en pacientes oncologicos frágiles, a diferencia de lo observado con los IECA/ARA-II o betabloqueadores en otros estudios.^(9-10) Las estatinas, además, no interfieren con la eficacia del tratamiento oncológico. Estudios observacionales en linfoma han demostrado que el uso concomitante de estatinas no afecta negativamente la supervivencia libre de enfermedad ni la respuesta tumoral, e incluso existen datos preclínicos que sugieren efectos antitumorales directos, como la inducción de apoptosis en líneas celulares de linfoma.^(27-28) Esto las convierte en una herramienta atractiva en cardiooncología, a diferencia de dexrazoxano, cuya utilidad ha estado históricamente limitada por preocupaciones sobre interferencia tumoral.⁽²⁹⁾

Finalmente, deben mencionarse las limitaciones del estudio. STOP-CA no incluyó mediciones de biomarcadores inflamatorios o mecanismos fisiopatológicos que pudieran explicar el efecto protector observado. Incorporar biomarcadores y evaluar su evolución postquimioterapia podría aportar evidencia mecanística adicional. Tampoco se observaron diferencias significativas en desenlaces clínicos duros como hospitalización o muerte por insuficiencia cardíaca, aunque el estudio no estaba diseñado ni potenciado para ello. Asimismo, aunque hubo una mejor distribución por sexo que en estudios previos, la mayoría de los pacientes eran blancos. Por último, solo se estudió una dosis y duración preespecificadas; se desconoce cuánto tiempo debería mantenerse el tratamiento después de la quimioterapia o cuándo sería adecuado suspenderlo.

En cuanto al impacto en la práctica clínica y en las guías de manejo, el estudio STOP-CA aporta evidencia de alta calidad que podría modificar las recomendaciones actuales en cardio-oncología, al menos en subgrupos bien definidos. Sus resultados sugieren que la administración de atorvastatina profiláctica en pacientes con linfoma que recibirán antraciclinas puede reducir significativamente el riesgo de disfunción ventricular. Asimismo, este hallazgo pone en evidencia que los modelos actuales de estratificación de riesgo podrían no ser suficientemente sensibles para identificar a todos los pacientes que se beneficiarían de una intervención preventiva.

De acuerdo con las Guías ESC 2022 de cardio-oncología, el uso de estatinas no se recomienda de forma rutinaria para prevenir cardiotoxicidad, y se debe de considerar para la prevención primaria en pacientes adultos con cáncer que presenten un riesgo alto o muy alto de toxicidad cardiovascular, con una recomendacion IIa, Nivel de evidencia C.⁽³⁰⁾

Sin embargo, al aplicar la escala propuesta por dichas guías al perfil típico de un participante en el estudio STOP-CA, la mayoría de los pacientes habría sido clasificada como de riesgo moderado. La siguiente tabla ilustra cómo se posicionaría un paciente promedio del estudio en función de los factores considerados por la herramienta actual de estratificación:

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Tabla 7. Aplicación de la herramienta de estratificación de riesgo de cardiotoxicidad de las Guías ESC 2022 a la población del estudio STOP-CA.

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Incluso adjudicando todos los factores de riesgo moderado a un mismo paciente, la mayoría de la cohorte de STOP-CA no alcanzaría el umbral para recibir estatinas bajo las guías actuales. Este hallazgo plantea la necesidad de refinar y personalizar los esquemas de estratificación, incorporando variables como la dosis acumulada de antraciclinas y el tipo de neoplasia.

A partir de estos resultados, es razonable anticipar que futuras actualizaciones de guías incluyan recomendaciones más específicas para considerar el uso de estatinas en pacientes con riesgo intermedio, particularmente aquellos con exposición esperada a dosis altas de antraciclinas. En otras palabras, la cardioprotección debe ser personalizada: no todos los pacientes que reciben antraciclinas la requieren, pero algunos subgrupos claramente pueden beneficiarse.

No obstante, persiste la interrogante sobre si STOP-CA es suficiente para modificar de forma definitiva las guías. Aunque constituye un avance relevante, las discrepancias con los estudios PREVENT y SPARE-HF indican que no se puede generalizar el beneficio a toda la población oncológica. Probablemente será necesario un cuarto estudio, metodológicamente robusto, que confirme los hallazgos de STOP-CA y permita elevar el nivel de recomendación.

Desde una perspectiva práctica, los hallazgos apoyan el uso de atorvastatina en pacientes oncológicos con un perfil de riesgo cardiovascular más elevado. Por ejemplo, un hombre de 60 años con linfoma difuso de células B grandes, hipertenso, con FEVI basal de 58% y planificado para recibir R-CHOP (doxorrubicina ~300 mg/m²), sería un candidato adecuado para recibir atorvastatina profiláctica. En contraste, una mujer de 30 años con cáncer de mama estadio I, sin comorbilidades y programada para recibir 4 ciclos de epirrubicina a dosis moderada, probablemente no requiera estatina preventiva, sino únicamente seguimiento cardiológico estándar y manejo de factores de riesgo.

En definitiva, STOP-CA inclina la balanza hacia un uso más proactivo de estatinas en la prevención primaria de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas, aunque de forma selectiva y dirigida. Aun así, se necesita mayor evidencia clínica y seguimiento a largo plazo para establecer recomendaciones universales.

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Conclusión

En pacientes con linfoma tratados con antraciclinas, el uso de atorvastatina por 12 meses redujo significativamente la incidencia de DCAA.

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Abreviaturas

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Bibliografía

1. Herrmann J, Lerman A, Sandhu NP, Villarraga HR, Mulvagh SL, Kohli M. Evaluation and management of patients with heart disease and cancer: cardio-oncology. Mayo Clin Proc. 2014 Sep;89(9):1287–306. doi: 10.1016/j.mayocp.2014.05.013.
2. Camilli M, Cipolla CM, Dent S, Minotti G, Cardinale DM. Anthracycline cardiotoxicity in adult cancer patients: JACC: CardioOncology state-of-the-art review. JACC CardioOncol. 2024 Sep 17;6(5):655–677. doi: 10.1016/j.jaccao.2024.07.016.
3. Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin. Cancer. 2003;97(11):2869–2879. doi: 10.1002/cncr.11407.
4. Lotrionte M, Biondi-Zoccai G, Abbate A, Lanzetta G, D’Ascenzo F, Malavasi V, et al. Review and meta-analysis of incidence and clinical predictors of anthracycline cardiotoxicity. Am J Cardiol. 2013;112(12):1980–1984. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.08.026.
5. Felker GM, Thompson RE, Hare JM, Hruban RH, Clemetson DE, Howard DL, et al. Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med. 2000;342(15):1077–1084. doi: 10.1056/nejm200004133421502.
6. Bhasin V, Vakilpour A, Scherrer-Crosbie M. Statins for the primary prevention of anthracycline cardiotoxicity: a comprehensive review. Curr Oncol Rep. 2024;26(10):1197–1204. doi: 10.1007/s11912-024-01579-6.
7. Cardinale D, Colombo A, Lamantia G, Colombo N, Civelli M, De Giacomi G, et al. Anthracycline-induced cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2010;55(3):213–220. doi: 10.1016/j.jacc.2009.03.095.
8. Tashakori Beheshti A, Mostafavi Toroghi H, Hosseini G, Zarifian A, Homaei Shandiz F, Fazlinezhad A. Carvedilol administration can prevent doxorubicin-induced cardiotoxicity: a double-blind randomized trial. Cardiology. 2016;134(1):47–53. doi: 10.1159/000442722.
9. Avila MS, Ayub-Ferreira SM, de Barros Wanderley MR, das Dores Cruz F, Gonçalves Brandão SM, Rigaud VOC, et al. Carvedilol for prevention of chemotherapy-related cardiotoxicity. J Am Coll Cardiol. 2018;71(20):2281–2290. doi: 10.1016/j.jacc.2018.02.049.
10. Gulati G, Heck SL, Ree AH, Hoffmann P, Schulz-Menger J, Fagerland MW, et al. Prevention of cardiac dysfunction during adjuvant breast cancer therapy (PRADA): a 2 × 2 factorial, randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial of candesartan and metoprolol. Eur Heart J. 2016;37(21):1671–1680. doi: 10.1093/eurheartj/ehw022.
11. German CA, Liao JK. Understanding the molecular mechanisms of statin pleiotropic effects. Arch Toxicol. 2023 Jun;97(6):1529–1545. doi: 10.1007/s00204-023-03492-6.
12. Riad A, Bien S, Westermann D, Becher PM, Loya K, Landmesser U, et al. Pretreatment with statin attenuates the cardiotoxicity of doxorubicin in mice. Cancer Res. 2009;69(2):695–699. doi: 10.1158/0008-5472.can-08-3076.
13. Ramanjaneyulu SV, Trivedi PP, Kushwaha S, Vikram A, Jena GB. Protective role of atorvastatin against doxorubicin-induced cardiotoxicity and testicular toxicity in mice. J Physiol Biochem. 2013 Sep;69(3):513–525. doi: 10.1007/s13105-013-0240-0.
14. Abdel-Qadir H, Bobrowski D, Zhou L, Austin PC, Calvillo-Argüelles O, Amir E, et al. Statin exposure and risk of heart failure after anthracycline- or trastuzumab-based chemotherapy for early breast cancer: a propensity score-matched cohort study. J Am Heart Assoc. 2021;10(3):e018393.
15. Seicean S, Seicean A, Plana JC, Budd GT, Marwick TH. Effect of statin therapy on the risk for incident heart failure in patients with breast cancer receiving anthracycline chemotherapy: an observational clinical cohort study. J Am Coll Cardiol. 2012;60(23):2384–2390.
16. Tase AG, Tase A, Tetiu O, Savoiu G, Stanciulescu G, Mihaila M. HMG-CoA-reductase inhibitor co-therapy lowers the risk for incident heart failure in farmorubicin recipients for two cancer locations. Eur Heart J. 2013;34(suppl 1):141. doi: 10.1093/eurheartj/eht307.141.
17. Chotenimitkhun R, D’Agostino R, Lawrence JA, Hamilton CA, Jordan JH, Vasu S, et al. Chronic statin administration may attenuate early anthracycline-associated declines in left ventricular ejection function. Can J Cardiol. 2015;31(3):302–307.
18. Acar Z, Kale A, Turgut M, Demircan S, Durna K, Demir S, et al. Efficiency of atorvastatin in the protection of anthracycline-induced cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2011;58(9):988–989.
19. Nabati M, Janbabai G, Esmailian J, Yazdani J. Effect of rosuvastatin in preventing chemotherapy-induced cardiotoxicity in women with breast cancer: a randomized, single-blind, placebo-controlled trial. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2019;24(3):233–241.
20. Mohamed AL, El-Abd AA, Mohamed HG, Noufal AM, Hennawy BS. Role of statin therapy in prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity: a three-dimensional echocardiography study. Curr Probl Cardiol. 2024;49(1):102130. doi: 10.1016/j.cpcardiol.2023.102130.
21. Thavendiranathan P, Houbois C, Marwick TH, Kei T, Saha S, Runeckles K, et al. Statins to prevent early cardiac dysfunction in cancer patients at increased cardiotoxicity risk receiving anthracyclines. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2023;9(6):515–525.
22. Hundley WG, D'Agostino R Jr, Crotts T, Craver K, Hackney MH, Jordan JH, et al. Statins and left ventricular ejection fraction following doxorubicin treatment. NEJM Evid. 2022;1(9):evidoa2200097. doi: 10.1056/evidoa2200097.
23. Neilan TG, Quinaglia T, Onoue T, Farhad H, Tan TC, Rahban H, et al. Atorvastatin for anthracycline-associated cardiac dysfunction: the STOP-CA randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(6):528–536. doi: 10.1001/jama.2023.11887.
24. Bellenger NG, Davies LC, Francis JM, Coats AJ, Pennell DJ. Reduction in sample size for studies of remodeling in heart failure by the use of cardiovascular magnetic resonance. J Cardiovasc Magn Reson. 2000;2(4):271–278. doi: 10.3109/10976640009148691.
25. Henriksen PA, Rankin S, Lang NN. Cardioprotection in patients at high risk of anthracycline-induced cardiotoxicity: JACC: CardioOncology primer. JACC CardioOncol. 2023;5(3):292–297. doi: 10.1016/j.jaccao.2023.05.004.
26. Nowakowski GS, Maurer MJ, Habermann TM, Link BK, Syrbu SI, Thompson CA, et al. Statin use and prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma and follicular lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol. 2010;28(3):412–417. doi: 10.1200/JCO.2009.23.4245.
27. Qi XF, Zheng L, Lee KJ, Wang Y, Wang X, Yu Y, et al. HMG-CoA reductase inhibitors induce apoptosis of lymphoma cells by promoting ROS generation and regulating Akt, Erk and p38 signals via suppression of mevalonate pathway. Cell Death Dis. 2013;4(2):e518. doi: 10.1038/cddis.2013.44.
28. Swain SM, Vici P. The current and future role of dexrazoxane as a cardioprotectant in anthracycline treatment: expert panel review. J Cancer Res Clin Oncol. 2004;130(1):1–7.
29. Lee ARYB, Yau CE, Low CE, et al. Natural progression of left ventricular function following anthracyclines without cardioprotective therapy: a systematic review and meta-analysis. Cancers (Basel). 2023;15(2):512. doi: 10.3390/cancers15020512.
30. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, Asteggiano R, Aznar MC, Bergler-Klein J, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229–4361. doi: 10.1093/eurheartj/ehac244.

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