Asociación entre la prolongación del QT y mortalidad cardiovascular en los pacientes con cáncer

Sabemos la asociación que hay entre la prolongación del QT corregido (QTc) ≥ 500 ms o su incremento > 60 ms (con un QTc final ≥500 ms) después de la administración de medicamentos que prolongan el QTc, con el riesgo de presentar muerte súbita cardiaca/arritmia cardiaca, más específicamente Torsades de pointes (TdP). Muchos de los pacientes con cáncer requieren de la administración de terapias contra el cáncer que son beneficiosas o que les pueden salvar la vida, pero que prolongan el QTc. Las guías de cardio-oncología recomiendan suspender las terapias anticáncer que prolongan el QT cuando se tiene un QTc≥500ms.

Sin embargo, la incidencia de muerte súbita/TdP cardiaca asociado a QTc prolongado en los pacientes con cáncer es bajo. Éste estudio pretende analizar cuál fórmula para el cálculo del QTc (de acuerdo a las 3 fórmulas más utilizadas: Bazett, Friedericia o Framingham) discrimina mejor la incidencia de muerte cardiovascular (CV) o por arritmia, entre los pacientes con QTc≥500 ms y QTc≤500ms, con el fin de establecer si realmente se justifica la finalización del tratamiento de las terapias anti-cáncer por la presencia de QTc prolongado.

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Antecedentes

Muchos fármacos prolongan el intervalo QT en el ECG y en pocos casos la prolongación puede ser tan exagerada que puede desencadenar una taquicardia ventricular polimórfica característica: “Torsades de pointes”. Su manifestación clínica suele ser síncope y si la arritmia es prolongada puede degenerar en fibrilación ventricular. Ésta prolongación exagerada del QT asociado a síntomas constituye el síndrome de QT largo inducido por fámacos o diLQTS (drug-induced long QT syndrome)⁽¹⁾.

Los avances en las terapias contra el cáncer han logrado reducir la mortalidad asociada al cáncer, y a pesar de que éstas son cada vez más específicas, muchas de las terapias convencionales como las antraciclinas, se siguen utilizando por su eficacia pero pueden generar efectos adversos como toxicidad cardiovascular. Una de estas toxicidades es la afectación en la repolarización cardiaca, lo cual prolonga el intervalo QT, incrementado el riesgo de Torsades de pointes y de muerte súbita cardiaca. Además de la administración de algunos medicamentos contra el cáncer que prolongan el QTc, el uso concomitante de otros medicamentos no anti-cáncer que prolongan el QTc (antidepresivos, antieméticos, antibióticos, antipsicóticos, antihistamínicos, antifúngicos), la presencia del síndrome de QT largo congénito, el vómito, la diarrea, la fiebre, diaforesis, el abuso de alcohol, la deshidratación y las alteraciones hidroelectrolíticas (hipokalemia, hipocalcemia o hipomagnesemia), incrementan el riesgo de desarrollar Torsades de pointes y consecuentemente de muerte súbita cardiaca⁽²⁾.

La Torsades de pointes o fibrilación ventricular paroxística fue por primera vez descrita por Desertenne en 1966 y se refiere “a una taquicardia ventricular polimórfica donde los complejos QRS giran alrededor de una línea isoeléctrica”, con una duración entre 5 a 20 latidos en el electrocardiograma (ECG) de superficie⁽³⁾. Ésta se debe diferenciar de la taquicardia ventricular polimórfica con intervalo QT normal ya que su tratamiento es diferente⁽⁴⁾.

El intervalo QT se mide en el ECG desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T, reflejando tanto la despolarización como la repolarización de los ventrículos izquierdo y derecho, obtenido del promedio de 3 a 5 ciclos cardiacos, en las derivaciones donde la aparición del complejo QRS es más temprana y la terminación de la onda T es más tardía, generalmente en II o V5. (figuras 1 y 2)

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Figura 1. Medición del intervalo QT y JT.

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Figura 2. “Torsades de pointes” en un paciente con QTc de 590ms. (adaptada de Uribe W. (2015), Electrocardiografía clínica: de lo básico a lo complejo, p. 326).

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Un intervalo QT normal es <450 ms en hombres y <460 ms en mujeres. Debido a que el intervalo QT es inversamente proporcional a la frecuencia cardiaca (FC) se han descrito varias fórmulas para su corrección. Las fórmulas de Bazzet ( ) y Friedericia ( ) son la más utilizadas y asumen una relación exponencial entre el QT y el intervalo RR (latido a latido), haciendo que ésta relación sea menos precisa a frecuencias cardiacas elevadas (FC > 90 latidos por minuto). Existen otras alternativas como la fórmula de Framingham ( y la de Hodges que asumen una relación linear. Un estudio que comparó las 4 fórmulas en más de 10.000 ECGs, sugiere que corregir el QT por la fórmula de Hodges es por lejos las más precisa ya que se correlaciona menos con la frecuencia cardiaca comparada con las otras, especialmente en FC > 90 lpm⁽⁵⁾.

En presencia de trastorno de la conducción intraventricular, bloqueo de rama izquierda, derecha o ritmo de marcapasos, se debe modificar el QT restándole 48.5% a la duración del QRS: y luego corregirlo con las fórmulas descritas. Si no se corrige y se mide el QT de forma convencional se debe asumir un QTc > 550 ms como anormal o se puede medir el intervalo JT y tomar un QTc>360 ms como anormal⁽⁶⁾.

Se consideran valores normales de QTc en mujeres de 450 – 470 ms y en hombres de 430 a 450 ms. Un QTc > 500 ms o un incremento de más de 60 ms del mismo se considera notoriamente anormal por el aumento en el riesgo de aparición de eventos arrítmicos.

El National Cancer Institue (NCI) clasifica la prolongación del QT en 4 grados (tabla1):

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Tabla 1. Clasificación de la prolongación del QTc de acuerdo a la CTCAE de la NCI⁽⁷⁾.

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Existen factores predisponentes descritos para el desarrollo de diLQTS: el género femenino, hipocalemia, hipomagnesemia, el enlentecimiento de la frecuencia cardiaca que ocurre muy a menudo en la pausa postextrasistólica o por bradiarritmia subyacente justo antes de la aparición de la TdP, hipertrofia ventricular izquierda, falla cardiaca, las primeras horas siguientes a la cardioversión de una fibrilación auricular, edad avanzada, estados inflamatorios, enfermedades autoinmunes asociadas con anticuerpos que parecen tener actividad que prolongan el QT y deficiencia de testosterona frecuentemente inducida por la terapia del cáncer de próstata. Éste riesgo está incrementado en la mayoría de los casos por dosis altas administradas del fármaco, concentraciones elevadas cuando hay intento de suicidio o interacción farmacológica. Una excepción es la quinidina que puede desencadenar TdP con dosis “subterapéuticas” en ausencia de acumulación de metabolitos activos. Un ejemplo de interacción farmacológica tenemos el reporte de caso de una mujer joven que recibió un antihistamínico comúnmente usado en el pasado – terfenadina, asociado a un antifúngico –ketoconazol. La terfenadina tiene metabolismo de primer paso hepático por la CYP3A4 fexofenadina (Allegra). La terfenadina es un bloqueador potente de la corriente iónica I_kr (rectificador tardío rápido) del potencial de acción, que prolonga la repolarización y por lo tanto el QT (lo cual conllevó a su retirada del mercado), mientras que la fexofenadina carece de éste efecto. El ketoconazol es un potente inhibidor de la CYP3A4 lo cual disminuye el metabolismo de la terfenadina, incrementando su concentración sistémica y el riesgo de diLQTS⁽⁸⁾.

La fase de repolarizacion se prolonga por incremento de la actividad de las corrientes de entrada de los canales de sodio o calcio (I_Na tardío, I_Ca) o por descenso de la actividad de las corrientes de salida de potasio. Ésta prolongación de la repolarización y consecuentemente del QT se va a ver interrumpida por la presencia de pos-despolarizaciones tempranas repetitivas que son las que finalmente van a desencadenar la TdP. Figura 3.

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Figura 3. Se muestran las fases del potencial de acción de un miocito y las corrientes de entrada y salida implicadas en cada una. Vemos como al bloquear IKr principal mecanismo implicado en la prolongación del QT por medicamentos anticáncer, se prolonga el potencial de acción predisponiéndolo a la aparición de postdespolarizaciones tempranas y TdP.

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Entre los mecanismos moleculares propuestos de la prolongación del QT por las terapias anticáncer se ha descrito el bloqueo del canal iónico rectificador rápido del potasio (I_Kr), el cuál es codificado por el gen relacionado ether-a-go-go humano (HERG) localizado en el cromosoma 7, es el blanco más común de QT prolongado inducido por drogas. Por ejemplo el trióxido de arsénico bloquea I_Kr e I_Ks y activa I_K-ATP que mantiene la repolarización normal. El oxaliplatino incrementa el influjo del Na⁺ al prolongar el tiempo de apertura de los canales de Na⁺. Otro mecanismo es el incremento en la heterogeneidad de la repolarización inducida por fármacos, al bloquear solo un canal iónico como el I_Kr sin afectar los demás canales iónicos⁽⁹⁾.

Para los inhibidores de tirosina kinasa BCR – ABL (nilotinib, dasatinib, sunitinib) se han descrito otros mecanismos moleculares. No bloquean el I_kr agudamente, pero se observó que la exposición prolongada al medicamento (2 horas), generó prolongación del potencial de acción, que se revertía con la administración in vitro de fosfatidilinositol 3.4.5 trifosfato (PIP3). PIP3 es un efector correinte abajo del fosfo-inositide 3 kinasa (PI3k). Lu et al. demostraron múltiples mecanismos por los cuales la inhibición de PI3K pueden prolongar el potencial de acción: reducir la amplitud de I_kr e I_ks y reducir el pico de las corrientes de calcio y sodio. Otro mecanismo sería el incremento de la corriente tardía de sodio. Sin embargo muchos mecanismos aún no son conocidos y no existe un mecanismo único que explique la prolongación del QT por las fármacos anticáncer⁽¹⁰⁾.

De acuerdo a la revisión sistemática de Porta-Sánchez A. et al, podemos clasificar las terapias contra el cáncer que prolongan el QTc según su riesgo (tabla 2):

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Tabla 2. Clasificación de los medicamentos antineoplásicos según su riesgo de prolongar el QT. Adaptada de Porta – Sánchez Et al⁽²⁾.

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Las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC)de 2022 sugieren realizar un ECG basal con cálculo del QTc por la fórmula de QTcFri y la medición de electrolitos como potasio, magnesio y calcio en todos los pacientes que va a recibir quimioterapia que prolongue el QT y proponen un algoritmo de seguimiento. Según este algoritmo a todo paciente con QTcFri ≤480ms en el ECG basal se puede iniciar quimioterapia de forma segura. Si el QTcFri ≥ 500 ms sugieren evitar administración de quimioterapia y corregir causas reversibles de QT prolongado y si QTcFri está entre 480 y 500 ms sugieren hacer evaluaciones adicionales, corregir causas reversibles y ajuste de dosis (Fig 4). Consideran también que si hay un incremento del QTc mayor a 60 ms aunque éste siga siendo ≤ 500 ms no se debe suspender el tratamiento⁽¹¹⁾.

Las guías ESC 2022 recomiendan suspender la terapia anticáncer si se desarrolla TdP o taquicardia ventricular sostenida. En caso de prolongación del QTcFri>500 ms sintomática recomiendan suspender la quimioterapia temporalmente, monitoría ECG cada 24 h hasta la resolución de la prolongación del QT, retirar medicación concomitante que afecte el QT y corrección hidroelectrolítica. Si QTcFri está entre 480 y 500 ms recomiendan monitoreo ECG semanal y recomiendan realizar un ECG de control después del incremento de la dosis de la terapia anti cáncer que prolonga el QTc. Todo Lo anterior como nivel e recomendación clase I nivel C. Figura 4.

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Figura 4. Algoritmo de monitorización y manejo del QTc prolongado en los pacientes con cáncer. Adaptado de la guía de Cardio- oncología de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) del 2022⁽¹¹⁾.

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De acuerdo al metaanálisis de Andreu et al., cualquier prolongación del QTc con las terapias convencionales (antraciclinas) estuvo en un rango entre 0% a 22%, con una incidencia de prolongación del QTc≥500 ms, arritmias o muerte súbita cardiaca extremadamente raras. Para las terapias específicas (inhibidores de tirosina kinasa) reportó una incidencia de cualquier prolongación del QTc entre 0% y 22.7% y una incidencia de prolongación del QTc severa ≥500 ms de 0% a 5.2% siendo la incidencia de arritmias o muerte súbita cardiaca en este grupo extremadamente raras.

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Resumen del trabajo elegido

Los autores del artículo, objeto de ésta revisión crítica, pretenden analizar la contribución de la prolongación del QTc a la mortalidad cardiovascular (principalmente) y por arritmia, en los pacientes con cáncer, asociación conocida por lo demás baja para el desarrollo de TdP y muerte súbita (como ya hemos visto anteriormente), que “justifique” realmente la terminación temporal o definitiva de las terapias anticáncer, que en muchos casos pueden ser salvadoras y que en el contexto de los pacientes con cáncer no ha sido estudiada a fondo previamente

Chan et al. llevaron a cabo un estudio de cohorte observacional retrospectivo que investiga la asociación entre las diferentes fórmulas de QTc (QTcB, QTcFri, QTcFra) con la mortalidad cardiovascular, arritmias ventriculares y muerte súbita cardiaca en pacientes con cáncer en un Hospital Terciario en Taiwán.

Para esto tomaron los registros electrocardiografícos de la base de datos de los pacientes adultos, mayores de 20 años de edad, que tenían un ECG de 12 derivaciones en reposo del Hospital General de Veteranos de Taipei.

De 2009 a 2018 se obtuvieron 573.187 ECG, de los cuales 124.609 pertenecían a adultos mayores de 20 años de edad. Los investigadores seleccionaron los ECG obtenidos por primera vez después del diagnóstico de cáncer para un total de 59.568 ECG. A todos los pacientes se les hizo un seguimiento a corto (90 días) y largo plazo (1 año) de mortalidad cardiovascular. El QTc ajustado por las fórmulas QTcB, QTcFri y QTcFra se utilizó para predecir la mortalidad cardiovascular a 90 días y a un año. Los diagnósticos iniciales del ECG fueron realizados por el computador del dispositivo con el que se tomó el ECG y luego el ECG fue adjudicado a al menos un cardiólogo para su interpretación y cálculo de QTcB ( ), QTcFri ( ) y QTcFra .

La información de las comorbilidades se obtuvo de los códigos CIE-9 y CIE-10 registrados en la base de datos del hospital. Las comorbilidades incluidas fueron las siguientes: hipertensión arterial, diabetes mellitus, infarto de miocardio, falla cardiaca, accidente cerebrovascular, enfermedad renal crónica, enfermedades pulmonares crónicas (bronquitis no especificada como aguda o crónica, bronquitis simple y crónica mucopurulenta, bronquitis crónica no especificada, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, estatus asmático y bronquiectasias), enfermedad coronaria y cáncer. Los datos de mortalidad se obtuvieron del registro de mortalidad del Bureau of National Health Insurance of Taiwan, así como la causa de muerte (especialmente muerte cardiovascular o muerte por cáncer) para el 100% de los pacientes.

Los investigadores partieron reconociendo que la corrección del QT mediante diferentes fórmulas matemáticas (QTcB, QTcFri, QTcFra) tiene sus limitaciones. Aunque QTcB es la más utilizada en la práctica general, tiende a sobreestimar el QTc en frecuencias cardíacas altas, lo que puede hacer que sobreidentifiquemos pacientes como “en riesgo”. Las fórmulas de QtcFri y QTcFra son consideradas más estables desde el punto de vista matemático, pero no siempre se correlacionan mejor con eventos clínicos. Las guías de cardio-oncología de la ESC recomiendan utilizar QTcFri.

Se utilizaron áreas bajo la curva (AUC) tiempo-dependientes, para determinar la capacidad de las diferentes fórmulas de QTc de discriminar en los pacientes con cáncer, durante el período de seguimiento entre aquellos que tendrían un evento de mortalidad cardiovascular de aquellos que no lo tendrían. Para éste estudio el desenlace tiempo - evento se refiere al tiempo desde la fecha del primer ECG obtenido después del diagnóstico del cáncer (día 0) hasta la predicción del tiempo del evento. Se dibujaron curvas ROC a los 90 días y un año. La fórmula de QTc con la capacidad discriminatoria de mortalidad cardiovascular más alta tanto a corto (90 días) como a largo plazo (1 año) sería seleccionada. Luego se analizaría el riesgo de muerte cardiovascular a lo largo de los rangos de QTc. Para probar la presunción de relación lineal del modelo de regresión de Cox se realizó curvas de función de spline cúbica restringida, (RCS, restricted cubic spline), representando en gráficas la relación entre la variable continua QTc y el hazard ratio (HR) de mortalidad Cardiovascular.

Se llevó a cabo un análisis univariado para comparar la mortalidad CV entre los pacientes con QTc≥500 ms y QTc≤500 ms a 90 días y un año. La edad, el género y las comorbilidades descritas previamente se utilizaron para ajustar el modelo regresión de Cox multivariado. Se evaluó la contribución a la mortalidad por cáncer y por las enfermedades CV. La mortalidad cardiovascular y por arritmia podría estar confundida por la mortalidad por cáncer. Es decir, la mortalidad por cáncer podría ocurrir antes de que se presentara la mortalidad cardiovascular o por arritmia, por lo tanto son eventos en competencia. La ocurrencia de un evento impediría la ocurrencia del otro. Para evitar esto se decidió utilizar las curvas de función de incidencia acumulada (CIF, Cumulative Incidence Function) las cuales nos permiten determinar la probabilidad acumulada de que ocurra el evento en estudio en un tiempo determinado. En este estudio las curvas CIF se utilizaron para determinar la incidencia de mortalidad CV y por cáncer en pacientes con QTc≥500ms y QTc≤500 ms, que compiten por el mismo riesgo: muerte. Las causas de muerte cardiovascular en aquellos con QTc≥500 ms fueron recuperadas de la base de datos posteriormente.

También se obtuvieron las listas de medicamentos asociados no anti-cáncer que prolongan el QT según www.CredibleMeds.org. Se analizó la mortalidad cardiovascular en aquellos con QTc ≥500 ms que utilizaron o no, medicamentos que prolongan el QT.

En cuanto a los resultados, la mayoría de los pacientes fueron hombres 55.7%, con un promedio de edad de 63 años, 35% hipertensos, 18% diabéticos y 13% con enfermedades pulmonares crónicas No hubo diferencias significativas en cuanto a las comorbilidades entre aquellos con QTc≥500 ms y QTc≤500ms. Los intervalos QTc para las diferentes fórmulas fueron: QTcB: 438.3±28.1ms, QTcFri: 422.4±25.7 ms y QTc Fra: 393.4±36.8ms. El 2.6%, 1.0% y 0.7% de los pacientes tuvieron QTc≥500ms determinado por QTcB, QTcFri y QTcFra respectivamente.

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Tabla 3. Características basales de los pacientes con cáncer.

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Este estudio demostró en el análisis de la AUC tiempo-dependiente que la fórmula de QTcB a pesar de las limitaciones teóricas, fue la fórmula que mejor discriminó el riesgo de muerte cardiovascular dentro del año. Luego fue analizado el AUC a corto (90 días) y largo plazo (1 año). El AUC para QtcB fue de 0.70 a 90 días y de 0.68 a 1 año, significativamente superior a QTcFri (0.63; p<0.01 y 0.65;p=0.02 respectivamente) y QTcFra (0.50;p<0.01 y 0.56;p<0.01 respecitvamente).

Una vez determinada la superioridad predictiva del QTcB, el análisis se centró en los pacientes con un QTc ≥ 500 milisegundos. Este grupo era clínicamente más complejo: más edad (73 vs. 63 años), con mayor prevalencia de hipertensión, diabetes, insuficiencia cardíaca, infarto previo, enfermedad renal crónica y enfermedad pulmonar obstructiva. En el análisis de incidencias acumuladas (curvas CIF), la tasa de mortalidad cardiovascular a un año en el grupo QTcB ≥ 500 ms fue del 1.74%, frente a 0.41% en el grupo con QTc <500ms (tabla 4). Asimismo, la mortalidad a un año por cáncer fue mucho más alta en el grupo con QTcB ≥500ms: 24% vs. 14%, siendo mayor en los pacientes con cáncer de colon, pulmón y gástrico vs. los pacientes con cáncer hepático, renal o mama. Sólo dos arritmias ventriculares y una muerte súbita cardiaca pueden ser atribuidas a la prolongación del QTc – una tasa del 0.2%. Entre las otras causas de muerte cardiovascular están: infarto agudo de miocardio, estenosis aórtica, falla cardiaca, endocarditis infecciosa, ruptura de aneurisma aórtico abdominal y trombosis arterial posterior a reemplazo valvular aórtico percutáneo.

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Tabla 4. Incidencia acumulada de mortalidades por cáncer a un año de seguimiento.

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En el modelo univariado un QTcB ≥500 ms, incrementó el riesgo de mortalidad CV casi 6 veces a 90 días y 4.6 veces a 1 año. Pero cuando se ajustaron los modelos por comorbilidades, la prolongación del QTc dejó de ser significativa como predictor independiente de muerte cardiovascular. Es decir, el riesgo observado se explicaba por el perfil clínico de estos pacientes, no por el QTc per se: un reflejo de la multi- morbilidad y condiciones clínicas preexistentes

Con respecto a la administración concomitante de medicamentos que prologan el QT, se analizaron más de 500 pacientes con QTcB ≥ 500 ms que recibieron, tras el ECG, medicamentos catalogados como moderada o alta probabilidad de prolongar el QT según www.CredibleMeds.org. Tampoco aquí se observó un aumento significativo en la mortalidad cardiovascular al año, en comparación con pacientes con QT largo que no recibieron estos medicamentos según las curvas de Kaplan-Meier. Entre los pacientes analizados, 217 (0.36%) recibieron terapias anticáncer que prolongan el QT antes de examinarse con un ECG, sin embargo sólo 5 (<0.01% ) desarrollaron QTc ≥500 ms y la mortalidad entre los que tenían y no tenían QTc prolongado no tuvo diferencias estadísticas.

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Discusión

De acuerdo a los resultados de éste estudio podemos considerar que la prolongación del QT, más que un predictor del riesgo de muerte súbita por TdP, es un marcador de la presencia de una enfermedad cardiovascular subyacente avanzada. Sin embargo, el QTcB≥500 ms después del ajuste multivariado, no fue un predictor independiente de la mortalidad cardiovascular. En este estudio la edad y las comorbilidades como la insuficiencia cardiaca, el infarto de miocardio y la enfermedad renal crónica fueron los principales determinantes de la mortalidad cardiovascular.

Como se ha discutido previamente, la presencia de hipertrofia ventricular izquierda, falla cardiaca, hipertensión arterial, cardiomiopatía hipertrófica, enfermedad coronaria, cardiomiopatía isquémica, síndrome de repolarización temprana (por alteración en la homogeneidad en la repolarización de subepicardio a endocardio) entre otras, presentes en la gran mayoría de los pacientes con cáncer, pueden prolongar per se el QT.

Yajuan in et al., en un estudio de casos y controles en una cohorte de 10.180 pacientes con cáncer, encontró 150 pacientes con QTc prolongado ≥500 ms y los comparó con 293 pacientes control. La muerte fue el desenlace primario y los pacientes tuvieron un seguimiento hasta de 2 años. La mortalidad en el grupo de QTc prolongado fue mayor (63.3% vs. 33.4%). La hipertensión, la hipokalemia, la hipocalcemia, el uso de fármacos que prolongan el QT, la infección, anemia, agentes antimicrotúbulo fueron factores contribuyentes para tener QTc prolongado, mientras que la insuficiencia renal, el género masculino (a diferencia del género femenino como factor de riesgo de QTc prolongado en la población general) y la hipokalemia fueron factores de riesgo indepenientes de mortalidad por todas las causas en el grupo de QTc prolongado⁽¹³⁾.

Cómo era de esperarse en el estudio analizado, por las desventajas de la fórmula, el cálculo del QTc por QTcB “sobreestimó” el Qtc con respecto a QTcFri y QTcFra. Sin embargo fue el que mejor discriminó la muerte cardiovascular tanto a 90 días (1.74% vs. 0.41%) como a un año (24% vs 14%). Sin embargo al realizar el análisis multivariado, el QTcB ≥500 ms deja de ser un predictor independiente de mortalidad cardiovascular. El riesgo arrítmico fue muy bajo (0.2%), y concuerda con los hallazgos del metaanálisis de Porta-Sánchez et al⁽³⁾. La capacidad de predicción de TdP / muerte súbita utilizando el QTc es baja, pero lo es aún más para la población con cáncer.

A pesar que las guías ESC recomiendan el uso de QTcFri, no hay ninguna fórmula que se ajuste para cada paciente en particular, y el QTcB puede predecir mejor los eventos CV y la mortalidad. Un estudio utilizando la cohorte del PERSIAN cohort study, analizó cuál era la mejor fórmula para el cálculo del QTc para predecir la mortalidad medida como mortalidad cardiovascular en una cohorte no hospitalizada de una población iraní. El estudio analizó los ECG de 7.071 personas entre 35 a 70 años de edad con 6 fórmulas diferentes para el cálculo del QTc, con un seguimiento mínimo de 3 años por persona. La mejor fórmula matemática fue QTcFri, sin embargo QTcB demostró tener mayor sensibilidad (24%) con respecto a las otras fórmulas en mortalidad cardiaca. En el análisis de regresión de Cox, QTcB fue superior a QTcFri como la mejor fórmula predictora de mortalidad cardiaca (HR: 4.31, 95% CI: 1.73 – 10.74, p=0.002)⁽¹⁴⁾.

Otro estudio que quería evaluar la asociación del QT prolongado con la muerte cardiovascular, fue realizado en 16.531 veteranos del Veterans Affairs Medical center, que tenían un ECG inicial. Fueron seguidos por una mediana de tiempo de 17.8 años. Comparando las fórmulas de QTc, se demostró que QTcB comparada con las otras tuvo mayor dependencia de la frecuencia cardiaca, es decir QTcFri, QTcFra y QTcH no eran tan afectadas por la frecuencia cardiaca como QTcB. Sin embargo QTcB tuvo el hazard ratio más alto para predecir mortalidad cardiovascular comparado con las otras formulas (HR: 2,05, 95% IC 1.27 -3.33)⁽¹⁵⁾.

Estos estudios nos demuestran que el QTcB≥500 ms es un predictor independiente de eventos cardiovasculares y mortalidad en la población general, sin cáncer, y que a diferencia de la población con cáncer, como es el caso del artículo objeto de ésta revisión, el QTcB≥500 ms no es un factor independiente de mortalidad cardiovascular, como si lo son las comorbilidades asociadas.

La Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado medicaciones contra el cáncer a pesar del riesgo conocido de algunos de estos medicamentos de prolongación del QT, porque la mortalidad de la enfermedad neoplásica sin la administración de estos tratamientos es mucho mayor que la asociada a la prolongación el QT/QTc⁽¹⁶⁾.

A pesar que en éste estudio no se demostró una mortalidad mayor en aquellos que tenían QTcB≥500 ms y uso concomitante de fármacos conocidos que prolongan el QT, para disminuir el riesgo de un evento cardiovascular / mortalidad asociado, debemos corregir todas las causas subyacentes que puedan influir en la aparición de un QT prolongado como: la hipokalemia, la hipocalcemia, la hipomagnesemia, la deshidratación, evitar la co-administración de medicamentos como ondansetron, metadona, antibióticos como fluoroquinolonas, azitromicina, eritromicina, claritromicina y antifungicos, procinéticos como cisaprida, mosaprida, antihistamínicos de primera generación (terfenadina) y segunda generación (astemizol), antidepresivos, antirrítmicos del grupo Ia como quinidina, procainamida, disopiramida y de otras clases como el sotalol o la amiodarona y monitorizar al paciente con un ECG basal y posterior a la administración de un medicamento anticáncer que prolonga el QT según su clasificación de acuerdo a la tabla 2. Se puede visitar la página www.CredibleMeds.org donde podemos encontrar el listado completo de medicamentos que prolongan el QT y qué interacciones farmacológicas debemos evitar.

Por lo tanto la decisión de suspender definitivamente una terapia anticáncer por la prolongación del QTc≥500 ms o por su incremento en más 60 ms después de su administración, tal y como nos lo sugieren las guías de la ESC debe ser pensada dos veces y siempre realizarse en pro del paciente, sopesando riesgo/beneficio.

Coppola et al. propone un algoritmo de manejo general del QTc prolongado asociado a la administración de la terapia anticáncer y 3 algoritmos adicionales para el manejo del QTc prolongado tras la administración de terapias específicas: lapatinib (único inhibidor de tirosin kinasa (ITK) inhibidor de ErbB2/HER2 utilizado en el tratamiento de cáncer de mama HER2 positivo que prolonga el QT), panobinostat y crizotinib. En general, entre sus propuestas de manejo sugiere descontinuar el medicamento anticáncer si el QTc≥500 ms o si tiene un incremento de más de 60 ms (con QTc final ≥500 ms) posterior a la administración de la terapia, seguimiento con ECG a la semana de la administración del fármaco y si el QTc es <450 ms sugieren reintroducir la terapia a dosis reducida, continuando con la monitorización electrocardiográfica y de electrolitos. Si tenemos un QTc entre 450 y 480 ms, se deben corregir causas subyacentes de prolongación del QT y evitar administrar terapias anticáncer conocidas por su alto riesgo de prolongar el QT⁽¹⁷⁾. Estos algoritmos propuestos por separado para terapias anticáncer específicas nos sugiere único algoritmo para el manejo el QTc prolongado para todas los fármacos antineoplásiccos y que debemos individualizar el manejo según las características clínicas basales del paciente y el tipo de terapa anticáncer a administrar. Por ejemplo en el caso del vandetanib, un medicamento utilizado en cáncer de tiroides, de mama y de pulmón, conocido de tener un riesgo intermedio de prolongar el QT y de desarrollar muerte súbita en los primeros 3 meses del tratamiento, nos sugieren realizar una monitorización ECG las 2, 4, 8 y 12 semanas de inicio del tratamiento debido a que tiene una vida media de aproximadamente 19 días y se desaconseja su administración con QTc entre 480 y 500 ms⁽¹⁸⁾.

El QTc es un reflejo de la carga de las comorbilidades subyacentes, por lo cual debemos optimizar el tratamiento cardiovascular. Debemos iniciar el manejo médico óptimo de la falla cardiaca (terapia fundacional si está indicada), controlar adecuadamente la hipertensión, la diabetes mellitus y corregir las causas subyacentes como la isquemia miocárdica si estuviera asociada. La administración de ciertas medicaciones como los betabloqueadores (el propranolol es el betabloqueador que más reduce el QT) nos ayudan a disminuir el QT y no permite la reintroducción de las terapias anticáncer más pronto.

Finalmente haremos referencia a las limitaciones el estudio. La principal es que fue un análisis retrospectivo y que los cambios del QT son dinámicos en el tiempo por lo cual el análisis de un solo ECG posterior al diagnóstico del cáncer y la falta de análisis de ECG seriados en el tiempo, nos limita la capacidad de conocer la respuesta del QT en el tiempo. No se tuvo acceso a la información de los diferentes estadíos del cáncer ni a la complejidad de los diferentes tipos de cáncer lo cual sabemos puede influir en el tratamiento y pronóstico. Tampoco se analizaron otros factores asociados como el nivel de electrolitos o la presencia de alteraciones genéticas subyacentes que pudieran prolongar el QTc y por último, el tiempo de seguimiento fue corto: 1 año comparado con otros estudios, ya que la mortalidad puede diferir en los estudios de seguimiento a más de 1 año.

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Conclusión

Los pacientes con cáncer que desarrollaron un QTc prolongado tras la administración de terapia antineoplásica, no tuvieron una mortalidad mayor asociada a muerte súbita o arritmia cardiaca/TdP, ni fue un predictor independiente de mortalidad cardiovascular.

Aquellos pacientes con un QTc ≥500 ms tuvieron una mortalidad cardiovascular mayor más por la presencia de enfermedad cardiaca subyacente y factores de riesgo cardiovascular concomitantes, que por el QTc prolongado per se.

Se debe optimizar el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares subyacentes y corregir las otras causas asociadas de prolongación del QT. El manejo de un QTc prolongado debe hacerse de manera individualizada, teniendo en cuenta las características clínicas del paciente y de la terapia anticáncer específica a administrar.

Se recomienda la monitorización electrocardiográfica basal y de seguimiento, especialmente una semana posterior a la administración de medicamentos contra el cáncer que prolongan el QT, sobretodo con los de más alto riesgo conocido.

Se recomienda visitar la página www.CredibleMeds.org para tener en cuenta los fármacos que prolongan el QT y evitar las interacciones farmacológicas (inhibidores CYP3A).

Se requieren estudios prospectivos a más largo plazo y con análisis de más datos clínicos para determinar el verdadero impacto del QTc prolongado en los pacientes con cáncer.

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