La inmunoterapia ha supuesto una revolución en el tratamiento del cáncer. No solo ha mejorado la supervivencia en tumores que, hasta la fecha, tenían un pronóstico infausto, sino también la calidad de vida de los pacientes. El desarrollo de fármacos permite que nuestro sistema inmune active una respuesta inflamatoria dirigida contra los tumores. Pero, en esta liberación de la inmunidad puede haber toxicidad inmunomediada produciéndose fenómenos inflamatorios autoinmunes en distintos órganos y sistemas, como es el cardiovascular. Esta toxicidad, a día de hoy, no está completamente definida ni conocemos completamente los mecanismos que subyacen en algunos de sus tipos, pero en muchos casos es grave y puede llevar al fallecimiento del paciente. Por ello, es importante conocer los factores de riesgo asociados a la aparición de estos fenómenos inmunológicos cardiovasculares y poder actuar de forma preventiva.
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Lo mejor de la literatura en Cardio-Onco-Hematología
Paula Santos López
Valladolid, España.
Antecedentes
La inmunoterapia es una de las principales revoluciones terapéuticas de la oncología. Ha mejorado la supervivencia en tumores que, hasta la fecha, tenían un pronóstico infausto, como es el caso del cáncer de pulmón, el melanoma, el cáncer renal o los tumores del tracto digestivo que presentan inestabilidad de microsatélites, dentro de la enfermedad tumoral avanzada.
Los avances en biología celular y molecular han permitido identificar y optimizar diferentes mecanismos de regulación del sistema inmunitario mejorando su capacidad de reconocimiento y de destrucción de las células tumorales(1).
El sistema inmunitario tiene la capacidad de reconocer y eliminar a la célula tumoral. A su vez, las células tumorales desarrollan diferentes estrategias para hacerse invisibles y escapar a su detección y posterior destrucción por el sistema inmune. A diferencia de los tratamientos antineoplásicos clásicos, la inmunoterapia estimula a las células inmunitarias del paciente para reactivar su propio sistema inmunitario y que sea éste el que ataque y destruya el tumor. Estos tratamientos tienen la ventaja de provocar una muerte celular más selectiva, ya que el sistema inmune reconoce a las células anormales del tumor, pero no a las sanas, limitando de esta forma su toxicidad. Además, la memoria del sistema inmunológico favorece una acción más prolongada del tratamiento. No obstante, hay que tener en cuenta que la activación del sistema inmunitario puede desencadenar efectos secundarios inmuno-relacionados que pueden llegar a ser potencialmente graves y afectar a cualquier órgano.
En la actualidad novedosas estrategias terapéuticas con base inmunológica se están incorporando al arsenal terapéutico de multitud de tumores modificando de forma significativa su pronóstico y aumentando la supervivencia de los pacientes.
La descripción de los mecanismos por los que las células tumorales escapan a la vigilancia de nuestro sistema inmune fue merecedora del premio Nobel de Fisiología y Medicina para los investigadores Tasuku Honjo y Jim Allison en 2018.
Por una parte, la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por la acumulación de lípidos, células inflamatorias y tejido fibroso en las paredes arteriales, lo que conduce a la formación de placas que pueden desencadenar eventos cardiovasculares graves como el infarto de miocardio (MI) o el accidente cerebrovascular (ACV). Este proceso está regulado por múltiples factores, que incluyen el sistema inmunitario, donde los puntos de control inmunitarios, como PD-1, PD-L1 y CTLA-4, desempeñan un papel esencial al limitar la inflamación excesiva y proteger los tejidos sanos. Por lo que, el desarrollo de fármacos que inhiben estos mecanismos, al bloquear en concreto los puntos de control inmunitarios para permitir que los linfocitos T ataquen las células cancerosas de manera más efectiva, permite que nuestro sistema inmune active una respuesta inflamatoria dirigida contra los tumores. Pero en esta libración de la inmunidad puede haber toxicidad inmunomediada produciéndose fenómenos inflamatorios autoinmunes en distintos órganos y sistemas, como es el cardiovascular.
La toxicidad global puede afectar hasta al 66% de los pacientes en tratamiento con inmunoterapia, en cualquier grado de severidad. La toxicidad cardiovascular global no está claramente determinada, pero supone alrededor del 2-5 % en algún estudio retrospectivo, siendo la más frecuente la miocarditis(2). Esta cifra puede estar infraestimada, pues el efecto vascular proaterosclerótico podría afectar a una mayor proporción de pacientes.
Esta toxicidad se ha observado con todos los grupos farmacológicos de ICI: anti-CTLA4 (ipilimumab); anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab); anti-PD-L1 (atezolizumab, avelumab, durvalumab) y sobre todo en pacientes con la combinación de ipilimumab (anti-CTLA4) y alguno de los fármacos anti-PD1 o anti-PD-L1. La toxicidad fatal por ICI ocurre en menos del 5 % de pacientes. Las más frecuentes son la colitis, neumonitis y hepatitis en términos de números absolutos, si bien la miocarditis presenta la mayor tasa de fatalidad alcanzando hasta el 40 %(3). Esta alta tasa de mortalidad puede superarse en los casos de miocarditis severa, especialmente en los pacientes que reciben combinación con anti- CTLA4 y anti-PD-1/anti-PD-L1, en los que puede superar el 60 %(4). Esta combinación es uno de los predictores de miocarditis más frecuentemente observados en las series publicadas(5).
En cuanto al efecto tóxico de la inmunoterapia a nivel cardiovascular, puede ocurrir a múltiples niveles del sistema cardiocirculatorio. La afectación miocárdica directa es la más característica produciendo un cuadro de miocarditis inmunomediada. En el seno de esta miocarditis acontecen típicamente trastornos del ritmo con deterioro de la conducción y bloqueo a distintos niveles (de rama, ensanchamiento del QRS, bloqueo AV de diferentes grados incluyendo bloqueo auriculoventricular completo). Se han descrito arritmias supraventriculares, ventriculares y prolongación del QT. Parece que estas arritmias podrían ocurrir también sin la presencia de miocarditis(6). Otros tipos de miocardiopatía también han sido descritos, como la miocardiopatía de estrés (síndrome de tako-tsubo) o la disfunción ventricular no asociada a miocarditis. A nivel pericárdico se ha descrito la aparición de pericarditis y taponamiento cardiaco. La toxicidad vascular tiene dos mecanismos, uno inflamatorio, habiéndose descrito cuadros de vasculitis (especialmente arteritis de la temporal y polimialgia reumática) y otro efecto proaterosclerótico, asociado a infarto de miocardio, necesidad de revascularización coronaria e ictus(7).
Se pueden distinguir diferentes mecanismos fisiopatológicos de la inmunoterapia que intentan explicar su toxicidad a nivel cardiovascular y de otros órganos. Parece que en general están relacionados de forma directa o indirecta con el aumento de actividad de los linfocitos T, pero también, con la expresión de PD-L1 en el endotelio vascular explica parte del daño vascular asociado(8).
En condiciones fisiológicas, el miocardio utiliza las vías de PD-1/PD-L1 y CTLA-4 para protegerse de la infiltración y daño de linfocitos citotóxicos, al igual que los tumores, por lo que el uso de ICI puede alterar estos mecanismos de defensa y producir el daño miocárdico. PD-1 se expresa en los linfocitos T mientras que sus ligandos PD-L1 y PD-L2 están presentes en las células presentadoras de antígeno (APC), células tumorales y tejidos normales, incluyendo el corazón, y actúan disminuyendo la activación T. En los estudios anatomopatológicos de pacientes con miocarditis se han encontrado infiltrados linfocitarios de CD4+ y CD8+ junto con macrófagos (CD68+) lo que demuestra su activación, además de sobreexpresión de moléculas inflamatorias como el TNF-α, el interferón-γ, la IL-2 o granzima B, producidas por linfocitos T activados, las cuales contribuyen al daño miocárdico.
La aterosclerosis acelerada está claramente demostrada en modelos animales y celulares en relación con la inhibición de los puntos de regulación inmune(9). Por ejemplo, se ha demostrado que la vía del PD-1/PD-L1 inhibe los linfocitos T aterogénicos en modelos de ratón y que ratones que no expresan PD-L1 tienen 3 veces más de progresión de placa de aterosclerosis asociada con aumento de células T y macrófagos. En otro estudio, en ratones knock-out para el receptor de LDL que fueron tratados con ICI durante 6 semanas, mostraron un aumento del perfil de células T activadas y la subsecuente activación a nivel endotelial.
Todavía están por determinar los verdaderos efectos a largo plazo de la inmunoterapia, pues la toxicidad más frecuentemente descrita, la miocarditis, acontece de forma muy precoz. Sin embargo, en un reciente metaanálisis, casi el 10 % de las muertes atribuidas al uso de inmunoterapia se debían a una causa cardiovascular (insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio o desarrollo de miocardiopatía) entre las que no sólo se encontraban casos de miocarditis. De hecho, el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (infarto de miocardio, necesidad de revascularización coronaria o ictus) está significativamente aumentado en los pacientes que han recibido inmunoterapia con una tasa de 5,35 eventos/persona-año(6). Por ello, es importante conocer los factores de riesgo asociados a la aparición de estos fenómenos inmunológicos cardiovasculares.
La literatura preclínica ha sugerido una conexión entre los puntos de control inmunitarios y la aterosclerosis. Por ejemplo, en modelos murinos deficientes en PD-L1, se ha observado un aumento en el tamaño de las placas ateroscleróticas debido a una mayor infiltración de macrófagos y una inflamación exacerbada. Este fenómeno se atribuye a la pérdida del equilibrio inmunitario que normalmente previene la progresión de la placa. Si bien estos hallazgos son prometedores, la traducción a humanos ha sido menos clara, con estudios clínicos previos que ofrecen resultados mixtos sobre el impacto de los ICI en el riesgo cardiovascular.
Estudios básicos consistentes sugieren que la inmunoterapia es un regulador negativo crítico de la aterosclerosis.
El uso de la inmunoterapia ha crecido exponencialmente en los últimos años, extendiéndose desde enfermedades avanzadas como en indicaciones adyuvantes en pacientes con cáncer en etapas más tempranas y mayor esperanza de vida. Esta tendencia subraya la urgencia de comprender los efectos a largo plazo de estos tratamientos, especialmente en poblaciones con factores de riesgo cardiovascular preexistentes, como hipertensión, diabetes o dislipidemia. Actualmente no hay evidencia de que ningún tratamiento modifique esta evolución y la recomendación es optimizar el riesgo cardiovascular durante la inmunoterapia.
En este contexto, el presente trabajo se basa en un estudio que evalúa la asociación entre los ICI y los eventos cardiovasculares ateroscleróticos, así como la progresión de la placa aterosclerótica, en pacientes con cáncer. La investigación combina un diseño de cohorte emparejado, un análisis de caso cruzado y un subestudio de imágenes para ofrecer una visión integral de este problema clínico. Los resultados tienen el potencial de influir en las estrategias de monitorización y prevención cardiovascular en pacientes tratados con inmunoterapia, un área de creciente relevancia en el campo de la Cardio-Onco-Hematología.
Resumen del trabajo elegido
Como se ha hablado en el apartado anterior, la inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento del cáncer, tanto en el entorno neoadyuvante como en el adyuvante, incluso también, en el entorno metastásico. Es así, que por ejemplo en el año 2014 se aprobó el uso de ICI para tres indicaciones, respecto al año 2020, que está cifra había aumentado en indicaciones en más de un 50%. De la misma forma que en el porcentaje de pacientes candidatos a tratamiento con inmunoterapia siendo el 1.5% en el año 2014 a casi el 50% en el año 2024.
Por ende, han aumentado las complicaciones derivadas de estos tratamientos y a día de hoy, no solamente estamos conociendo los efectos adversos de la inmunoterapia sino también su manejo y en algunos casos, intentando prevenir su aparición.
Los efectos secundarios de la inmunoterapia pueden afectar a cualquier órgano o tejido. Sabemos que afectan con mayor frecuencia a la piel, al aparato digestivo (en concreto al colón), al pulmón y a los órganos endocrinos como el tiroides. En este caso, nos centraremos en su relación con el corazón y más detalladamente en si el uso de inhibidores del punto del control inmunitario está asociado o no con eventos vasculares ateroscleróticos y en la progresión acelerada de la placa de ateroma.
En referencia a la crítica de estudio, consiste en un estudio retrospectivo, realizado en un único centro médico académico. El objetivo principal del estudio fue evaluar si la exposición a ICI se asocia con eventos cardiovasculares ateroscleróticos en una muestra total de 5684 pacientes. Aleatorizados en dos grupos emparejados por edad, historial de eventos cardiovasculares y tipo de cáncer, por un lado 2842 pacientes tratados con ICI (casos) respecto a 2842 pacientes con cáncer no tratados con ICI (controles).
La edad media de los pacientes fue de 64 años para ambos grupos, con una muestra más representativa de varones para ambos grupos. Se incluyeron también no solo datos demográficos sino también razas étnicas, con casi el 90% de representación de pacientes de raza blanca.
En cuanto a los factores de riesgo cardiovascular recogidos en el estudio, fueron hipertensión arterial, diabetes mellitus, hipercolesterolemia y si eran o no fumadores. También se recogieron variables sobre antecedentes personales de eventos cardiovasculares, infarto de miocardio, revascularización coronaria o algún evento isquémico, contabilizadas en número absoluto para ambos grupos. Al igual que la medicación cardiovascular de los pacientes como tratamiento habitual.
El tipo de cáncer más representado en ambos grupos (casos y controles) fue el cáncer de pulmón, seguido del melanoma y del cáncer de cabeza y cuello. Se recogieron terapias previas cardiotóxicas como radioterapia, tratamiento de quimioterapia con 5-fluoracilo, antraciclinas y/o inhibidores de la tirosina quinasa. Siendo más representativa la variable de pacientes que habían sido tratados previamente con radioterapia.
En relación a los pacientes en tratamiento con ICI, es decir, el grupo de casos, la mayoría de los pacientes fueron tratados con terapia anti PD-1 en monoterapia, es decir, casi un 75% de la muestra. Con una representación minoritaria de pacientes, en torno a 7%, que fueron tratados con inmunoterapia en doble terapia con PD-1 y CTLA-4. Recibiendo un total de 5 ciclos de tratamiento.
Se recogieron también datos sobre toxicidad a ICI, sin estar clasificada por grados, encontrando que casi el 50% de la muestra había presentado algún evento adverso secundario. Siendo el más frecuente la toxicidad gastrointestinal seguida de la toxicidad cutánea.
Se llevaron a cabo dos tipos de análisis dentro del estudio, por un lado, un análisis de casos y controles con el total de la muestra. Y, por otro lado, un estudio de casos cruzado, es decir, con los pacientes en tratamiento con ICI, clasificados como casos y definiendo el período de riesgo como los dos años posteriores al inicio del tratamiento con inmunoterapia. Además, de un subestudio de imágenes que comparó la progresión de la placa aterosclerótica antes y después de iniciar los ICI.
El análisis de cohorte emparejada, casos-controles, comparó 2.842 pacientes tratados con ICI respecto a 2.842 controles con cáncer, pero sin recibir tratamiento con ICI, siendo emparejados por edad, historial cardiovascular y tipo de cáncer, utilizando datos retrospectivos de un centro académico.
Figura 1.
En el análisis de caso cruzado, se analizó la incidencia de eventos cardiovasculares en los pacientes clasificados como casos, antes y después del tratamiento con ICI, con períodos de control y riesgo de dos años cada uno.
Figura 2.
Y, por último, en el subestudio de imágenes, se evaluó la progresión de la placa aórtica en 40 pacientes seleccionados con diagnóstico de melanoma en tratamiento con inmunoterapia. Medida la progresión de la placa de ateroma mediante TC en tres momentos: pretratamiento, durante y postratamiento. Los eventos primarios incluyen infarto de miocardio (MI), revascularización coronaria y ACV isquémico. Se ajustaron variables como hipertensión, tabaquismo y uso de estatinas.
Figura 2.
El resultado primario fue un compuesto de eventos cardiovasculares ateroscleróticos (infarto de miocardio, revascularización coronaria y accidente cerebrovascular isquémico).
En cuanto a los resultados del estudio en relación a si existe o no un mayor riesgo de eventos cardiovasculares ateroscleróticos en pacientes en tratamiento con ICI:
- En el estudio principal, de cohortes emparejadas, que incluyó 2842 pacientes tratados con ICI y 2842 controles, demostró un riesgo 3 veces mayor de eventos cardiovasculares definidos como infarto de miocardio, revascularización coronaria y/o accidente cerebrovascular isquémico, después de iniciar un ICI (HR, 3.3 [IC 95%, 2.0–5.5]; P<0.001), con aumentos similares en los componentes individuales.
- En el análisis de caso cruzado, se observó un aumento de 4 veces en los eventos cardiovasculares, pasando de 1.37 a 6.55 por 100 años-persona en dos años después de iniciar el ICI (HR ajustado, 4.8 [IC 95%, 3.5–6.5]; P<0.001). También hubo un aumento en los eventos cardiovasculares de 1.37 a 6.55 por 100 años-persona a los dos años (HR ajustado, 4.8 [IC 95%, 3.5–6.5]; P<0.001).
Por otro lado, se llevó a cabo un subestudio para evaluar la tasa de aceleración de la placa de ateroma en 40 pacientes en tratamiento con ICI, demostrando una progresión del volumen de placa aórtica > 3 veces mayor tras los ICI de 2.1%/año a 6.7%/año. La progresión de la placa no calcificada también aumentó después de los ICI. Específicamente, la tasa de progresión del volumen total de la placa aumentó 3 veces, de 2.1% por año antes a 6.7% por año después del ICI.
La asociación entre el uso de ICI y el aumento de la progresión de la placa aterosclerótica fue atenuada con el uso concomitante de estatinas o corticosteroides. En los usuarios de estatinas, hubo una tasa de progresión del volumen total de la placa aórtica 3.1% menor en comparación con los no usuarios de estatinas (5.2% vs. 8.3%, p=0.04). De manera similar, los pacientes que recibieron corticosteroides durante la terapia con puntos de control tuvieron una menor tasa de progresión de la placa. La tasa de progresión de la placa no calcificada fue de 3.5% por año entre los que recibieron un corticosteroide en comparación con una tasa de progresión de 6.9% por año entre los que no recibieron un corticosteroide (volumen total de la placa, p=0.04).
Podemos resumir, que este estudio analizó la asociación entre los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) y los eventos cardiovasculares ateroescleróticos. Se llevaron a cabo, un estudio de cohorte emparejado y un estudio de caso cruzado para evaluar si la exposición a ICI se relacionaba con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. Además, se realizó un subestudio de imágenes para examinar si los ICI estaban asociados con la aceleración de la progresión de la placa ateroesclerótica. Los hallazgos demostraron un aumento significativo en los eventos cardiovasculares y la progresión de la placa después del inicio de la terapia con ICI, sugiriendo una posible mediación a través de la ateroesclerosis acelerada. Se observó también, que el uso concomitante de estatinas o corticosteroides atenuaba la progresión de la placa.
El estudio concluye que los ICI parecen acelerar la aterosclerosis mediante inflamación desregulada, aumentando el riesgo cardiovascular y la incidencia de eventos. Siendo estos hallazgos clave para la gestión clínica de pacientes oncológicos y para profesionales de la salud en el ámbito de la cardio-oncología que buscan equilibrar los beneficios oncológicos de los ICI con sus riesgos cardiovasculares.
Discusión
La inmunoterapia basada en ICIs ha transformado el pronóstico de numerosos tipos de cáncer, pero también ha traído consigo nuevos desafíos. Uno de ellos, es el tema que nos acontece, su potencial para acelerar la aterosclerosis y aumentar en riesgo cardiovascular.
En pacientes oncológicos tratados con inmunoterapia, es decir, con inhibidores de puntos de control inmunológico (anti-PD-1/PD-L1 y anti-CTLA-4) parece que existe riesgo de aceleración de aterosclerosis y de eventos cardiovasculares, especialmente en pacientes que ya presentan factores de riesgo cardiovascular.
Son diversos estudios que han documentado una asociación entre inmunoterapia y eventos cardiovasculares. Encontramos estudios observaciones retrospectivos publicados en JACC CardioOncology 2021 que mostró que pacientes tratados con ICIs tenían una mayor progresión de placa aterosclerótica coronaria evaluada por angio-TAC. También en un análisis de más de 2.000 pacientes con cáncer (bien melanoma o cáncer de pulmón) tratados con ICIs se observó una tasa significativamente mayor de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular en comparación con controles no tratados.
Del mismo modo, encontramos eventos clínicos adversos reportados, como casos de síndrome coronario agudo, miocarditis inmunomediada, pericarditis y muerte súbita en pacientes tratados con ICIs. Aunque cabe recordar, que la miocarditis inducida por ICIs es rara, con una incidencia < 1% pero con una mortalidad que puede superar el 40%.
En este contexto, se han llevado a cabo estudios con biomarcadores e imagen, y se ha demostrado un aumento de troponina especifica, NT-ProBNP y cambios en imagen cardiovascular como ecocardiograma, en pacientes tratados con ICIs, incluso en ausencia de síntomas.
Los resultados del estudio en cuestión, destacan una asociación significativa entre el uso de ICI y un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, respaldada por la evidencia de una progresión acelerada de la placa aterosclerótica medida por TC. La TC utilizada en el subestudio mide el volumen de placa aterosclerótica, ofreciendo una evaluación cuantitativa de su progresión. Sus ventajas incluyen alta precisión, detección de placa no calcificada y reproducibilidad, superando a la ecografía en profundidad y la RM en accesibilidad. Pero, su exposición a radiación y costo son limitaciones. En la práctica, la TC podría identificar pacientes en riesgo que requieran intervenciones preventivas, mejorando la seguridad de los ICI.
Son diversos estudios preclínicos y clínicos que sugieren que los ICIs podrían acelerar la aterosclerosis a través de mecanismos inmuno-inflamatorios como:
- Activación de células T proaterogénicas: La inhibición de PD-1 y PD-L1 y CTLA-4 aumenta la actividad de las células T efectoras, pudiendo infiltrarse en la pared vascular y promover la inflamación local al eliminar los frenos inmunitarios que normalmente limitan la activación de macrófagos y linfocitos T, que atacan como bien sabemos no solo a células tumorales sino también a tejidos sanos. Esto concuerda con modelos preclínicos que muestran un aumento en la vulnerabilidad de la placa tras la supresión de estos puntos de control.
- Disminución de células T reguladoras (Tregs): CTLA-4 está relacionado con la función supresora de las Tregs. Su inhibición puede reducir el control inmunológico en las placas, favoreciendo su inestabilidad
- Secreción de citoquinas proinflamatorias: IL-6, TNF-alfa e IFN-y, aumentan tras la activación inmune, contribuyendo a la disfunción endotelial y la proliferación de células musculares lisas vasculares
- Aumento del estrés oxidativo y daño endotelial: El entorno inflamatorio puede alterar la función del endotelio vascular, promoviendo la acumulación de LDL oxidativa y activación de macrófagos.
Sin embargo, esta evidencia plantea interrogantes sobre los mecanismos subyacentes y las implicaciones clínicas para los pacientes oncológicos en tratamiento con ICI.
Ya que, a diferencia de estudios previos con muestras pequeñas que no detectaron riesgos significativos, este trabajo ofrece una mayor potencia estadística y consistencia metodológica.
En cuanto a las controversias y limitaciones de la evidencia científica actual. Pese a la creciente preocupación, la relación entre inmunoterapia y aterosclerosis no está del todo clara ni aceptada universalmente, debido a:
- Falta de estudios prospectivos aleatorizados: La mayoría de los datos que encontramos provienen de estudios retrospectivos o análisis post-hoc, con riesgo de sesgo.
- Dificultad para separar efectos de la inmunoterapia y comorbilidades previas: La mayor parte de los pacientes oncológicos ya tienen factores de riesgo cardiovascular o enfermedad cardiovascular subclínica
- Efecto confusor del cáncer avanzado y otros tratamientos previos como el uso de la quimioterapia
Además, se debe recordar que algunos estudios no han encontrado diferencias estadísticamente significativas en eventos cardiovasculares en comparación con población control.
Haciendo referencia al estudio clínico, el diseño retrospectivo y la procedencia unicéntrica del mismo, limitan la generalización. Es cierto que la muestra de pacientes representados en el estudio es una muestra más que representativa, con casi 5000 pacientes. Pero, no bien estratificada. Ya que se realiza un análisis retrospectivo de casos-controles estableciendo como criterio de aleatorización únicamente si han recibido tratamiento con inmunoterapia (casos) respecto a no haber recibido tratamiento con inmunoterapia (controles). Desde el punto de vista oncológico, sería interesante determinar en la muestra del estudio, el entorno en el que se ha aplicado dicho tratamiento. Es decir, no es lo mismo un paciente que va a recibir tratamiento de inmunoterapia con intención curativa, que probablemente se encuentre o bien en tratamiento neoadyuvante o adyuvante o incluso en ambos, por ejemplo, para el cáncer de pulmón recientemente se está empleando la inmunoterapia en el entorno neoadyuvante y en el adyuvante, según esquema NADIM II que se emplea el uso de nivolumab conjunto con quimioterapia basada en platinos previo a una cirugía y nivolumab tras cirugía(11). En este entorno con finalidad curativa del tratamiento con ICIs cada vez es más extendido, ya que a día de hoy lo utilizamos desde los clásicos como es el cáncer renal y el melanoma, a nuevas incorporaciones como es en cáncer de cabeza y cuello, el cáncer de mama y en pacientes con tumores del tracto digestivo con inestabilidad de microsatélites. Respecto a pacientes en los que se utiliza el tratamiento de inmunoterapia en enfermedad avanzada o metastásica con intención paliativa(12,13,14,15,16).En este sentido, creo que la importancia radica en afirmar según el estudio de forma generalizada que la inmunoterapia acelera la placa de ateroma y el riesgo por tres veces de presentar un evento cardiovascular, puesto que es una toxicidad probablemente inaceptable para pacientes con intención curativa, especialmente para aquellos pacientes con factores de riesgo cardiovascular. Se precisa de estudios con mayor potencia científica, mayor randomización y estratificación de los pacientes.
Por otra parte, tampoco se menciona en el estudio las dosis de fármaco empleadas ni el fármaco o fármacos en concreto utilizados, sino de forma generalizada dentro de la terminología “ICIs”. Si volvemos al punto de vista oncológico, tanto por su interés farmacológico como a nivel de posibles efectos adversos secundarios, no es lo mismo aplicar una dosis de Nivolumab a 3 mg/kg que a 1 mg/kg, por ejemplo, ni Nivolumab a 3 mg/kg respecto a Ipilimumab a 1 mg/kg, son fármacos distintos con indicaciones diferentes. Del mismo modo, tampoco se menciona si se trata a los pacientes en el estudio en monoterapia o en doble terapia con ICI. Pudiendo realizar en este último contexto una clasificación por subgrupos, porque sabemos a día de hoy que la toxicidad secundaria a inmunoterapia en este segundo subgrupo, es decir en pacientes con doble terapia, la toxicidad es mayor.
Continuando con la aleatorización de los pacientes, pero en este caso en concreto con el subgrupo de pacientes en los que se realiza un seguimiento y un subanálisis especifico retrospectivo mediado por TAC, de la evolución de la placa de ateroma antes, durante y después del tratamiento en la arteria aorta. Se demuestra progresión del volumen de placa aórtica > 3 veces mayor en el estudio. Pero, desde el punto de vista cardiológico la medición de esa progresión de volumen de placa se realiza en el estudio, en la arteria aorta y no en las coronarias, donde sería más interesante según indican las guías clínicas vigentes. Ya que el TAC coronario sabemos que es más sensible, específico y clínicamente más útil, especialmente si el objetivo clínico, como es el caso, es evaluar el riesgo de infarto y/o angina a través de la enfermedad coronaria y así estimar el riesgo cardiovascular. Además, esta técnica nos permite medir el score de calcio coronario (agastson). Conocido como el score más utilizado en la práctica clínica para cuantificar la carga de placa calcificada en las arterias coronarias, pero debemos recordar que este score solo detecta la placa calcificada. Un aumento de score con el tiempo indica progresión de la aterosclerosis calcificada, aunque no siempre se correlaciona con la inestabilidad de la placa. Pero un aumento rápido puede indicar falta de control de factores de riesgo lo que es útil para su detección precoz y, al contrario, si el score se mantiene estable o incluso disminuye puede reflejar una buena respuesta al tratamiento. Por lo que el score de calcio es útil como herramienta de seguimiento simple y especialmente para riesgo a largo plazo, pudiendo utilizarse para pacientes en tratamiento con ICI. Continuando con las ventajas del TAC coronario, nos permite cuantificar la carga total de placa, el tipo de placa (calcificada, no calcificada o mixta), su localización, el grado de estenosis y características de alto riesgo como el signo del remodelado positivo. En cambio, el diagnóstico y seguimiento mediante el TAC de aorta se suele reservar para contextos de enfermedad vascular, seguimiento de aneurismas o placas aorticas previamente conocidas, es menos útil para predecir infarto, ya que no evalúa directamente las coronarias(17,18,19,20,21,22). Y, por otra parte, desde el punto de vista oncológico sí, es cierto que, en este caso, se seleccionan pacientes con diagnóstico de melanoma, pero no se hace referencia en qué estadio, con qué intención se aplica el tratamiento con inmunoterapia y si se utiliza inmunoterapia en monoterapia o en doble terapia.
Estos hallazgos y limitaciones, sugieren que podría realizarse una afirmación generalizada de que la inmunoterapia acelera la placa de ateroma y los eventos cardiovasculares y que dichos pacientes podrían beneficiarse de una evaluación cardiovascular inicial y un manejo agresivo de factores de riesgo. Pero, a día de hoy, no podemos establecer recomendaciones específicas al no tener datos con suficiente potencia estadística para las distintas intenciones de tratamiento (entorno curativo respecto al metastásico), distintas dosis y/o fármacos empleados e incluso dentro de los distintos tumores que a día de hoy se tratan con inmunoterapia.
La creación de unidades de cardio-oncología ha demostrado ser útil y necesaria para la evaluación y seguimiento en conjunto de estos pacientes.
Ya son diversas guías clínicas que han comenzado a integrar la evaluación cardiovascular en el manejo de pacientes oncológicos tratados con inmunoterapia basados en tres principales escenarios:
- Evaluación previa al tratamiento: Con una historia cardiovascular detallada, evaluación de lípidos, presión arterial, glucosa y biomarcadores cardiacos. Además de considerar una imagen de base ya sea ECG o ecocardiograma basal.
- Monitoreo durante el tratamiento: Con vigilancia de síntomas (disnea, dolor torácico, palpitaciones), seriación de biomarcadores seriados si hay sospecha de daño miocárdico o mediate la realización de una imagen cardiaca en caso de detectar algún síntoma de alarma o hallazgo analítico.
- Prevención y tratamiento de los factores de riesgo: Con el uso de estatinas, IECAs, betabloqueantes. Control estricto de tensión arterial y glucemia, así como del perfil lipídico con la reciente incorporación de lipoproteínas como LipoA y ApoB y a través de modificaciones en el estilo de vida incentivando el ejercicio físico, dieta mediterránea y el abandono del tabaco.
En conclusión, la inmunoterapia ha llegado para quedarse, y cada vez es en más entornos y en diferentes cánceres que está siendo aprobada y utilizada. El problema que se nos presenta a día de hoy son sus efectos adversos que aún no terminamos de conocer con exactitud.
Dentro de sus efectos cardiovasculares, la toxicidad relacionada con la aceleración de la placa de ateroma y la cascada inflamatoria es una realidad. Pero es en este punto en el que debemos de seleccionar correctamente a los pacientes según una estimación de riesgo, determinado por distintos factores de riesgo cardiovascular, a día de hoy pendientes de definir en el entorno de la inmunoterapia, para así prevenir la ruptura de la placa de ateroma que es lo que va a provocar el evento cardiovascular. Pudiendo una vez detectados dichos pacientes de riesgo, implementar medidas como por ejemplo a través de fármacos bien estatinas de alta potencia y/o corticoides logrando estabilizar la placa de ateroma.
Por otra parte, comentado anteriormente, resalto la necesidad de realizar estudios con mayor potencia científica, randomizando y estratificando correctamente a los pacientes para poder establecer recomendaciones más concretas y no de forma generalizada. Porque como bien he iniciado este último apartado, la inmunoterapia ha llegado para quedarse.
Y, por último, agradecer a la creación y el trabajo de las unidades de cardio-oncología demostrando su utilidad y necesidad para la evaluación y seguimiento en conjunto de estos pacientes mejorando su pronóstico y calidad de vida.
Conclusión
La inmunoterapia parece incrementar el riesgo de eventos cardiovasculares y la progresión de la placa de aterosclerosis de forma generalizada, lo que exige estrategias de monitorización y prevención cardiovascular en pacientes oncológicos, equilibrando beneficios oncológicos y riesgos cardiovasculares.
Abreviaturas
- ACV: Accidente Cerebrovascular
- APC: Células presentadoras de antígenos
- CTLA-4: Proteína 4 Asociada a Linfocitos T Citotóxicos
- HR: Razón de Riesgos (Hazard Ratio)
- IC: Intervalo de confianza
- ICI: Inhibidores de Puntos de Control Inmunitario
- MI: Infarto de miocardio
- PD-1: Proteína de Muerte Celular Programada 1
- PD-L1: Ligando de Muerte Celular Programada 1
- TC: Tomografía Computarizada
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