Asociación clínica, ecocardiográfica y de biomarcadores con el deterioro de la capacidad cardiorrespiratoria poco después de la finalización de la terapia anti-HER2 de cáncer de mama

La capacidad cardiorrespiratoria es un predictor emergente de mortalidad cardiovascular y por todas las causas en supervivientes de cáncer, y su valoración es interesante de cara a identificar pacientes que se beneficiarían en mayor grado de un programa de rehabilitación cardíaca y un seguimiento más estrecho. Sin embargo, el gold standard para la valoración de la capacidad funcional, la PECP, es una herramienta no disponible en muchos centros. ¿Hay alguna forma de “predecir” el consumo de oxígeno en pacientes oncológicos sin dicha prueba? Ése es el tema central de investigación del artículo elegido, donde se estudiará si la ecocardiografía, la clínica y la analítica, pueden reemplazar de alguna forma a la PECP clásica para dicho cometido.

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Antecedentes

Cáncer de mama: impacto en la actualidad, herramientas terapéuticas y su potencial riesgo a nivel cardiovascular.

El cáncer de mama constituye hoy en día la neoplasia más frecuente en las mujeres, sector poblacional en el que representa el 30% de todos los cánceres, con un ratio incidencia/mortalidad del 15%⁽¹⁾. En función del alcance de la enfermedad, el abordaje terapéutico y la intencionalidad del mismo puede diferir. Mientras que la cirugía y la radioterapia siguen siendo los abordajes estándar en enfermedad precoz como parte del manejo loco-regional, la quimioterapia y otras terapias sistémicas se reservan bien para el tratamiento sistémico neo o adyuvante en la enfermedad loco-regional, de cara a eliminar las posibles micro-metástasis no objetivadas en las pruebas de imagen, o bien como parte fundamental del tratamiento de la enfermedad avanzada. La elección del tipo de tratamiento sistémico dependerá fundamentalmente de la extensión del tumor y de su perfil molecular (luminal A/B, HER-2 positivo o triple negativo). En la Figura 1 se recoge el esquema general del tratamiento actual del cáncer de mama.

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Figura 1. Resumen de esquema de tratamiento actual de cáncer de mama en función de la extensión tumoral y el tipo molecular del mismo. QT: quimioterapia. TDM-1: Trastuzumab-emtansina.

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Las antraciclinas (Tabla 1) continúan siendo hoy en día, uno de los pilares de tratamiento sistémico en tumores luminales de alto riesgo, HER-2 + (en combinación habitualmente con anticuerpos monoclonales anti-HER2, como trastuzumab o pertuzumab) y en los triple negativos. Pese al desarrollo de formulaciones liposomales, pegiladas o no, con el objetivo de reducir la toxicidad cardiovascular, cualquier dosis de antraciclinas puede ser cardiotóxica. En la actualidad se establece como límite “de toxicidad” los 400mg/m² de adriamicina o 900 mg/m² de epirrubicina. Del mismo modo, los agentes anti-HER2 también se han asociado con disfunción ventricular y desarrollo de insuficiencia cardíaca, que si bien, a diferencia de la toxicidad desarrollada por antraciclinas, suele ser reversible tras la retirada del tratamiento y no tiene efecto acumulativo, sí que el riesgo de desarrollarla puede ser superior cuando se administra previa o concomitantemente a antraciclinas (Tabla 2).

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Tabla 1. Principales fármacos quimioterápicos empleados en cáncer de mama. Ca mama: cáncer de mama. IC: insuficiencia cardíaca.

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Tabla 2. Terapia anti-HER2. Ca mama: cáncer de mama. HTA: hipertensión arterial. IC: insuficiencia cardíaca.

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A continuación, se recogen otros tratamientos sistémicos empleados en la práctica habitual en el cáncer de mama, con una breve mención a sus principales indicaciones en este campo y sus efectos adversos predominantes a nivel cardiológico (Tabla 3 y 4).

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Tabla 3. Hormonoterapia en cáncer de mama. Se diferencian en la tabla las celdas coloreadas en azul, que son los fármacos empleados en pacientes pre-menopáusicas, y los fármacos con celda en blanco, empleados en mujeres post-menopáusicas. Ca mama: cáncer de mama. DM: diabetes mellitus. GnRH: hormona liberadora de gonadotropinas. HTA: hipertensión arterial. IAM: infarto agudo de miocardio.

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Tabla 4. Otros tratamientos sistémicos en cáncer de mama, empleados fundamentalmente en estadios avanzados de la enfermedad en combinación con quimioterapia. BAV: bloqueo auriculoventricular. Ca mama: cáncer de mama. QT: quimioterapia. SCA: síndrome coronario agudo.

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Dado el riesgo potencial de cardiotoxicidad de los fármacos empleados en el tratamiento oncológico, sumado a la evidencia de que el cáncer de mama y la enfermedad cardiovascular comparten una serie de factores de riesgo (edad, dieta, sedentarismo, alcohol…) y presentan una relación bidireccional entre ellas, estos pacientes representan un perfil de población que ha de suscitar el interés del cardiólogo antes, durante y una vez finalizado el tratamiento oncológico.

 

Posicionamiento del cardiólogo: qué hacer antes y durante el tratamiento. Imagen cardíaca como herramienta guía.

Múltiples sociedades científicas han elaborado escalas de valoración de riesgo en estos pacientes, previo a iniciar el tratamiento oncológico, de cara a definir su perfil de riesgo cardiovascular y, así, poder establecer una estrategia integral de seguimiento, como la ASCO (American Society of Clinical Oncology) 2017 o la ESMO (European Society for Medical Oncology) 2020, o en nuestro propio entorno la escala de la Clínica Mayo^(2,3). El resumen de todas las recomendaciones anteriores es que se puede definir como “pacientes de alto riesgo” de toxicidad cardiovascular aquellos con las siguientes características: sexo femenino, edades extremas de la vida (< 15 años o > 65 años), enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular establecida, antecedente o planificación de tratamiento con dosis altas de antraciclinas, radioterapia previa o concomitante, o planificación de tratamiento combinado con antraciclina y trastuzumab.

Las guías europeas actuales de Cardio-oncología, de 2022⁽⁴⁾, establecen recomendaciones sólidas sobre la valoración cardiológica para la estratificación del riesgo cardiovascular previa al inicio del tratamiento oncológico, y durante el mismo (fundamentalmente con antraciclinas y terapias antiHER2, por ser los fármacos más ampliamente empleados y con mayor riesgo de cardiotoxicidad) (Figuras 2 y 3).

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Figura 2. Esquema de planificación de evaluación y seguimiento de pacientes que van a recibir tratamiento con antraciclinas, acorde a las actuales guías de la ESC⁽⁴⁾. 1. Evaluación del riesgo HFA-ICOS (recomendación IIaC). 2. Estratificación de los pacientes según su riesgo de desarrollar cardiotoxicidad en: muy alto, alto, moderado o bajo, y el seguimiento clínico, por imagen y por biomarcadores propuesto por las guías actuales de Cardio-oncología. Los pacientes de riesgo bajo/intermedio que desarrollen DCRTC son reclasificados como de alto riesgo. A todos los pacientes se les realizará adicionalmente un ECG basal (recomendación IC). La pauta de realización de ETT (recomendación IC) dependerá del riesgo basal del paciente, recomendándose el uso de SLG como parte del estudio estándar de imagen de estos pacientes (IC). En casos donde la calidad de imagen no sea óptima, se recomienda control de imagen con resonancia magnética cardíaca (IIaC) o como última opción ventriculografía isotópica (IIbC). La pauta de determinación de biomarcadores cardíacos se realiza en función del riesgo basal del paciente (nivel de recomendación IC en riesgo alto/muy alto, IIa en riesgo moderado/bajo). *Equivalencia de dosis de antraciclinas: 240mg/m2 doxorrubicina = 360mg/m² epirrubicina = 320 mg/m² daunorrubicina = 50 mg/m² idarubicina. BNP: péptido natriurético cerebral. DCRTC: disfunción cardiaca relacionada con el tratamiento del cáncer. DM: diabetes mellitus. ECG: electrocardiograma. ERC: enfermedad renal crónica. ETT: ecocardiograma transtorácico. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo. FR: factor de riesgo. FRCV: factor de riesgo cardiovascular. HFA-ICOS: Heart Failure Association – International Cardio-Oncology Society. HTA: hipertensión arterial. IAM: infarto agudo de miocardio. IC: insuficiencia cardiaca. IMC: índice de masa corporal. QT: quimioterapia. RT: radioterapia. SLG: strain longitudinal global. TnI: troponina I.

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Figura 3. Esquema de planificación de evaluación y seguimiento de pacientes que van a recibir tratamiento con anti-HER2, acorde a las actuales guías de la ESC⁽⁴⁾. 1. Evaluación del riesgo HFA-ICOS (recomendación IIaC). 2. Estratificación de los pacientes según su riesgo de desarrollar cardiotoxicidad en: muy alto, alto, moderado o bajo, y el seguimiento clínico, por imagen y por biomarcadores propuesto por las guías actuales de Cardio-oncología. A todos los pacientes se les realizará adicionalmente un ECG basal (recomendación IC). ** Computan como 2 factores de riesgo moderado. BNP: péptido natriurético cerebral. DM: diabetes mellitus. ECG: electrocardiograma. ERC: enfermedad renal crónica. ETT: ecocardiograma transtorácico. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo. FR: factor de riesgo. HFA-ICOS: Heart Failure Association – International Cardio-Oncology Society. HTA: hipertensión arterial. IC: insuficiencia cardiaca. IMC: índice de masa corporal. RT: radioterapia. TnI: troponina I.

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Como se ve, el papel de la imagen en el seguimiento del paciente oncológico, va fundamentalmente destinado a la detección precoz, en ocasiones subclínica, de la DCRTC (disfunción cardiaca relacionada con el tratamiento del cáncer). En la Tabla 5 se recogen las principales diferencias en la definición de DCRTC en función de las recomendaciones de las distintas guías/consejo de expertos, así como la definición empleada en el estudio que veremos a continuación.

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Tabla 5. Diferencias en la definición de DCRTC entre el estudio actual analizado y las recomendaciones vigentes según las guías europeas ESC 2022 de Cardio-oncología (4) y la American College of Cardiology Cardio-Oncology and Imaging Councils (5). FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo. FEVI-3D: fracción de eyección del ventrículo izquierdo tridimensional. IC: insuficiencia cardíaca. SLG: strain longitudinal global.

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Sin duda una de las herramientas que más importancia a cobrado en los últimos años en el seguimiento por imagen de estos pacientes es el strain, concretamente el SLG, parte de cuyo protagonismo reside en su capacidad de detectar precozmente afectación subclínica miocárdica⁽⁵⁾, habiendo demostrado ser el parámetro individual ecocardiográfico más sensible⁽⁶⁾, no solo en tratamientos sistémicos quimioterápicos, sino también en radioterarpia⁽⁷⁾ y una buena herramienta guía para orientar el inicio de tratamiento neurohormonal en estos pacientes, demostrando que esta estrategia reduce el riesgo de desarrollo de DCRTC, de acuerdo a los resultados del estudio SUCCOUR⁽⁸⁾. El otro parámetro analizado en este estudio que presentamos a continuación, la función diastólica, ha tenido un menor desarrollo en el campo de la Cardio-oncología: si bien se ha descrito una afectación precoz de la misma, su valor pronóstico es modesto⁽⁹⁾.

Pese a que el fitness o capacidad cardiorrespiratoria (FCR) -normalmente medido mediante ergoespirometría o prueba de ejercicio cardiopulmonar, PECP, como consumo de oxígeno máximo (VO₂ pico)-, es uno de los mayores predictores de salud cardiovascular y supervivencia, las guías actuales⁽⁴⁾ no recomiendan su evaluación inicial sistemática en estos pacientes, independientemente de su riesgo basal de desarrollar cardiotoxicidad, sino que solamente se indica:

• En la valoración basal (previa al tratamiento): en la estratificación de riesgo preoperatorio en determinados cánceres (pulmón, colorrectal).
• Tras el tratamiento oncológico: en pacientes con alto riesgo de desarrollar cardiotoxicidad, de cara a valorar su inclusión en un programa de rehabilitación cardiaca, como veremos a continuación.

 

Seguimiento de los pacientes con cáncer de mama tras finalizar el tratamiento: no todo es la DCRTC, ¿qué pasa con la capacidad funcional y la calidad de vida? ¿quién se beneficiará de un programa de rehabilitación cardíaca?

Una vez finalizado el tratamiento oncológico, las guías actuales⁽⁴⁾, recomiendan una valoración de cara a identificar a los supervivientes de cáncer que van a precisar vigilancia cardiovascular a largo plazo, que debe realizarse a los 3/12 meses con ETT y biomarcadores en pacientes de riesgo alto (nivel de recomendación I), o a los 12 meses en pacientes de riesgo moderado/bajo (con nivel de recomendación IIa y IIb respectivamente) (Figuras 2 y 3). En función de los hallazgos encontrados en esta evaluación, podremos definir qué riesgo presenta el superviviente al cáncer de desarrollar enfermedad cardiovascular futura (Tabla 6).

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Tabla 6. Evaluación tras la finalización del tratamiento oncológico: factores de riesgo de enfermedad cardiovascular futura⁽⁴⁾. ACV: accidente cerebrovascular. DCM: dosis cardiaca media. DCRTC: disfunción cardiaca relacionada con el tratamiento del cáncer. EAP: edema agudo de pulmón. ETT: ecocardiograma transtorácico. Gy: gray. HFA-ICOS: Heart Failure Association – International Cardio-Oncology Society. ICI: inhibidores del punto de control inmunitario. SCA: síndrome coronario agudo. TCV-RTC: toxicidad cardiovascular relacionada con el tratamiento del cáncer.

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Mientras que las guías actuales⁽⁴⁾ recogen recomendaciones sobre qué pacientes son de alto riesgo cardiovascular y precisan mayor seguimiento a largo plazo, y sobre el manejo del paciente con DCRTC una vez finalizado el tratamiento oncológico, no existe la misma evidencia ni indicación en qué hacer para evaluar la calidad de vida y capacidad cardiorrespiratoria de estos pacientes, y solamente valora la inclusión en un programa de rehabilitación cardíaca de aquellos pacientes de riesgo alto tras finalizar el tratamiento (nivel de recomendación IIaB) (Tabla 6) o pacientes que desarrollen intolerancia persistente al ejercicio, previa realización de ecocardiografía de estrés o PECP (nivel de recomendación IIbC).

La rehabilitación cardíaca ha demostrado ser segura, disminuir el riesgo de DCRTC^(10,11,12) mejorar el FCR^(13,14,15), la fatiga y la calidad de vida^(10,16), y un probable efecto indirecto en reducir la mortalidad cardiovascular de estos pacientes: se ha probado que la mortalidad cardiovascular en supervivientes de cáncer disminuye un 14% por cada aumento de 1 equivalente metabólico (3.5mL O₂/kg/min)^{(10,17,18,19)}. Si bien no hay clara evidencia de cuál es el momento óptimo de implementación, la rehabilitación ha demostrado su papel tanto en el escenario de la pre-habilitación^(10,20), sobre todo antes de la cirugía oncológica, como durante^(10,20,21) y tras el tratamiento^(10,20,22), siendo su principal escenario la prevención primaria⁽¹³⁾, y coincidiendo las principales recomendaciones actuales en combinar entrenamiento aeróbico y de resistencia para obtener los mejores resultados^(10,13,20).

Junto a las restringidas indicaciones de evaluación de la capacidad funcional de estos pacientes, de acuerdo a las recomendaciones actuales, otra limitación a la hora de valorar el FCR de los pacientes oncológicos es la escasa accesibilidad de la PECP, que es el gold standard para cuantificar el consumo de oxígeno, por su coste, necesidad de equipamiento material y de personal cualificado, y la falta de disponibilidad en la mayoría de centros. Sin embargo, el FCR, un parámetro no estudiado por tanto de forma sistemática en estos pacientes por lo anteriormente comentado, sí que ha demostrado tener importancia pronóstica y afectarse significativamente en esta población.

¿Hay, por tanto, alguna otra forma de valorar la capacidad cardiorrespiratoria de todos estos supervivientes oncológicos, de cara a aumentar el número de pacientes que pueden beneficiarse de un programa de rehabilitación para mejorar su calidad de vida y FCR? Es el tema de estudio del artículo elegido de referencia para la elaboración de este trabajo.

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Resumen del trabajo elegido

El trabajo elegido se trata de un artículo de investigación original en el que se analizan de forma prospectiva a 147 pacientes con diagnóstico de cáncer de mama Her2+ precoz (estadios I a III), que hayan recibido tratamiento con antraciclinas y trastuzumab (de forma concomitante o secuencial), y se realiza un seguimiento de 6±2 semanas tras la finalización del mismo.

El objetivo principal es identificar marcadores (clínicos, ecocardiográficos, analíticos) que permitan “estimar” el consumo de oxígeno (VO₂) pico de forma precoz tras la finalización del tratamiento de cáncer de mama, asumiendo que estos pacientes, por la evidencia actual, presentan un mayor riesgo cardiovascular en el seguimiento.

Los criterios de inclusión del estudio fueron: edad ≥ 18 años, y haber recibido tratamiento con antraciclinas y trastuzumab (y opcionalmente radioterapia). Los criterios de exclusión fueron: historia de infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardíaca, angina inestable, arritmia persistente o historia de valvulopatía al menos moderada.

Entre los parámetros clínicos medidos nos encontramos: edad, características antropométricas, tensión arterial y frecuencia cardíaca, desarrollo de cardiotoxicidad con el tratamiento, dosis de antraciclinas recibida, días trascurridos desde la última dosis de trastuzumab, la dosis media de radiación recibida, menopausia, estadio del cáncer de mama, tipo de tratamiento recibido, factores de riesgo cardiovascular (FRCV) clásicos, tratamiento farmacológico cardiológico, clase funcional en cuanto a síntomas de insuficiencia cardíaca (según la clasificación de la New York Heart Association, NYHA).

Como marcadores analíticos se midieron los niveles de péptido natriurético (BNP), troponina I ultrasensible (hs-TnI) y de hemoglobina.

Los parámetros ecocardiográficos valorados fueron: fracción de eyección del ventrículo izquierdo tridimensional (FEVI-3D), strain longitudinal global (SLG), parámetros de función diastólica (E/e, relación E/A, tiempo de deceleración, volumen de la aurícula izquierda, insuficiencia tricuspídea). En el trabajo se recogió como definición de disfunción cardíaca relacionada con el tratamiento de cáncer (DCRTC) la reducción en FEVI-3D ≥ 10% hasta un valor < 55% (o ≥ 10% en pacientes que ya tuvieran una FEVI basal <55%) sin síntomas de IC o bien una caída ≥ 5% con síntomas.

En la Figura 4 se muestra el resumen del diseño del estudio.

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Figura 4. Resumen del diseño del estudio: reclutamiento prospectivo de la muestra, criterios de inclusión y exclusión, objetivo y métodos del mismo. IAM: infarto agudo de miocardio. IC: insuficiencia cardiaca. RT: radioterapia. VO₂: consumo de oxígeno.

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Como se ha comentado previamente, el objetivo del trabajo es buscar cuáles de todos estos parámetros se asocian de forma estadísticamente significativa con la capacidad cardiorrespiratoria (medida en VO₂ pico), de forma que se puedan emplear de forma fiable como “predictores” de la misma en aquellos centros sin disponibilidad de ergoespirometría (PECP) de cara a identificar a aquellos pacientes con mayor riesgo cardiovascular.

Para ello, se realiza una ergoespirometría 6±2 semanas tras la finalización del tratamiento con trastuzumab, en la que se mide, entre otros parámetros, el VO₂ pico, con el objetivo de identificar a pacientes con “independencia funcional” -definida como un VO₂ pico ≥18ml O₂/kg/min- frente a aquellos con compromiso de la capacidad funcional -definida como VO₂ pico <18ml O₂/kg/min-.

Los resultados de dichas variables se recogen en las Tablas 7-10.

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Tabla 7. Parámetros clínicos medidos en la muestra. Los resultados se expresan como media ± desviación estándar (DE), n (% de pacientes dentro de la muestra) o mediana (rango intercuartílico Q1-Q3). En el estudio se define como DCRTC: una reducción de la FEVI-3D ≥ 10% hasta < 55% (asintomática), o una reducción ≥ 5% (sintomática), o una reducción ≥ 10% en pacientes con FEVI basal < 55%. Gy: gray. IMC: índice de masa corporal. TAD: tensión arterial diastólica. TAS: tensión arterial sistólica.

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Destacar que un 23% de los pacientes desarrolló cardiotoxicidad (según la definición del estudio de disfunción cardíaca relacionada con el tratamiento del cáncer) (Tabla 7). La dosis de antraciclinas recibida fue de media 304,3mg/m² de epirrubicina (equivalente a 243,44 mg/m² de doxorrubicina), lo que se considera según las guías actuales europeas de Cardiooncología⁽⁴⁾ como de riesgo moderado, o incluso mayor, teniendo en cuenta que muchos de ellos (86%) recibieron terapia combinada con radioterapia; mientras que la dosis de radiación fue de media bajo riesgo (174cGy). La mayoría de pacientes (63% de la muestra) se encontraban en un estadio muy precoz de la enfermedad (I), siendo la más frecuentemente afectada la mama izquierda y con receptor de estrógenos positivo. En cuanto al perfil “cardiovascular” de los pacientes, un 40% de la muestra presentaba más de 1 FRCV, siendo los más frecuentes la HTA y el extabaquismo. Un 20% de pacientes estaba bajo tratamiento beta-bloqueante. Casi el 90% de los pacientes se encontraba en clase funcional NYHA I (y un 11% en NYHA II), no se incluyeron pacientes con peor clase funcional en el estudio, ni con cardiopatías significativas, como se indica en los criterios de exclusión del estudio. Tampoco hubo una alteración significativa de marcadores de daño cardíaco (BNP o hs-TnI) (Tabla 8), si bien un 16% de los pacientes de la muestra presentaron una FEVI-3D < 54%, aunque el SLG y FEVI-3D medios fueron normales en la valoración precoz tras finalización del tratamiento oncológico (Tabla 9). El VO₂ pico relativo fue de 19,1 ml O₂/kg/min de media, presentando un 44% de la muestra un compromiso funcional significativo, de acuerdo a la definición recogida en el trabajo de independencia funcional (Tabla 10).

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Tabla 8. Parámetros analíticos medidos en la muestra. Los resultados se expresan como media ± desviación estándar (DE) o mediana (rango intercuartílico Q1-Q3). BNP: péptido natriurético cerebral. hs-TnI: troponina I ultrasensible.

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Tabla 9. Parámetros ecocardiográficos medidos en la muestra. Los resultados se expresan como media ± desviación estándar (DE), n (% de pacientes dentro de la muestra) o mediana (rango intercuartílico Q1-Q3). DTDVI: diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo. DTSVI: diámetro telesistólico del ventrículo izquierdo. FEVI-3D: fracción de eyección del ventrículo izquierdo tridimensional. SLG: strain longitudinal global.

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Tabla 10. Parámetros ergoespirométricos medidos en la muestra. Los resultados se expresan como media ± desviación estándar (DE), n (% de pacientes dentro de la muestra) o mediana (rango intercuartílico Q1-Q3). FEV1: volumen espirado máximo en el primer segundo de la espiración forzada. RER: relación de intercambio respiratorio (peak respiratory exchange ratio). VO₂: consumo de oxígeno.

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De cara a valorar qué parámetros se asocian o “predicen” el VO₂ pico, de manera individual y en combinación, se realizan modelos de regresión univariable y multivariable respectivamente.

En el modelo de regresión univariable, se identifican como variables asociadas al VO₂ pico de manera individual 2 parámetros ecocardiográficos (SLG y relación E/e´) y 4 variables clínicas (el uso de tratamiento farmacológico cardiológico, la presencia de algún FRCV, la edad, y el desarrollo de DCRTC durante el tratamiento oncológico) (Tabla 11).

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Tabla 11. Análisis uni y multivariable de los parámetros medidos (clínicos, analíticos y de imagen) que muestra la asociación con el VO₂ pico (variable dependiente), según los modelos de regresión empleados. BNP: péptido natriurético cerebral. DCRTC: disfunción cardiaca relacionada con el tratamiento del cáncer. FEVI-3D: fracción de eyección del ventrículo izquierdo tridimensional. FRCV: factor de riesgo cardiovascular. hs-TnI: troponina I ultrasensible. LVMi: masa indexada del ventrículo izquierdo. SLG: strain longitudinal global.

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Sin embargo, en el modelo de regresión multivariable, que nos muestra cuáles de todas estas variables realmente se asocian de forma independiente con el VO₂ pico, solamente el SLG, la relación E/e´ y la edad mostraron una asociación independiente significativa (Tabla 11).

Estos mismos resultados muestran que el uso de la ecocardiografía (FEVI, masa indexada del ventrículo izquierdo y relación E/e´) y la analítica, aumentan la capacidad predictora (expresado como coeficiente de determinación R², 0.26 y 0.21 respectivamente), es decir, explican en mayor proporción la variabilidad del valor del VO₂ pico, respecto al uso aislado de parámetros clínicos (R² 0.19), aunque no de forma estadísticamente significativa; si bien el uso del SLG sí que explica mayor proporción de la variabilidad del VO₂ pico (R² 0.30) y de manera estadísticamente significativo (p<0.05) (Figura 5). Dicho de otra manera, un 30% del valor del VO₂ pico puede “predecirse” por el uso combinado de ecocardiografía -con SLG-, analítica y clínica.

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Figura 5. Aumento del valor predictor de VO₂ pico de los distintos parámetros evaluados. Se muestra cómo la adición del cálculo de SLG en la ecocardiografía permite aumentar la capacidad predictora del VO₂ pico, siendo un resultado estadísticamente significativo. ETT: ecocardiografía transtorácica. SLG: strain longitudinal global. VO₂: consumo de oxígeno.

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Como dato significativo, parámetros clásicos como la FEVI o los niveles de BNP o hs-TnI no se asocian de forma significativa con los cambios en el VO₂ pico de estos pacientes (Tabla 11), aunque sí aumentan la capacidad predictora del mismo -aunque no de manera significativa- (Figura 5); mientras que todos los análisis realizados validan especialmente el papel del SLG como predictor del VO₂ pico y, por ende, de la capacidad cardiorrespiratoria de esta población. En la Tabla 12 se recogen los valores de SLG en el grupo de pacientes con independencia y con compromiso de la capacidad funcional. Aunque el VO₂ pico se encuentra en el límite bajo de la “normalidad” (definiendo el VO₂ pico “normal” según los conocimientos actuales de ergoespirometría en un valor ≥85% del predicho) y el valor del pulso de oxígeno entraría dentro de rango de normalidad tras la finalización del tratamiento (media 13,5 ml O₂/latido, siendo “normal” según las definiciones clásicas en mujeres un valor > 10 ml O₂/latido), sí que se demuestra que los pacientes con SLG disminuido tienen un 18% menos de VO₂ pico relativo en la ergoespirometría, entrando en rango de valor patológico (VO₂ pico < 85% predicho) y un pulso de oxígeno un 15% menor, siendo ambas diferencias estadísticamente significativas. Casi el 70% de los pacientes con un SLG disminuido tienen compromiso funcional, mientras que solo lo presentan un 33% de los pacientes con SLG normal.

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Tabla 12. Diferencias en la ergoespirometría entre los pacientes con SLG normal o disminuido. Se observa cómo en aquellos pacientes del grupo de disfunción ventricular (SLG <18%) se aprecia en la ergoespirometría un descenso estadísticamente significativo (p<0,05) en los valores de VO₂ pico (tanto relativo como expresado en % de predicho) y en el pulso de oxígeno; así como una mayor proporción de pacientes con dependencia funcional (definida como VO₂ pico < 18mlO₂/kg/min). Las medidas en la tabla se expresan como media ± desviación estándar o como n (%). Los valores límite del SLG para definir normalidad/patología se presentan como valor absoluto, tanto en el artículo original como en este trabajo, en vez del límite normalmente empleado en la literatura de -18%, para facilitar su compresión al emplear en el artículo los signos < o >. PECP: prueba de esfuerzo cardiopulmonar o ergoespirometría. SLG: strain longitudinal global. VO₂: consumo de oxígeno.

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Acorde a todos los hallazgos, el estudio propone clasificar a este grupo de pacientes en 7 subgrupos, en función de sus valores de SLG (≥ o < 18%), E/e´ (< o ≥ 7,8) y edad (< o ≥ 50 años), las 3 variables con asociación independiente en el análisis multivariable, en función a su distinta probabilidad de presentar dependencia funcional (Figura 6):

• Los pacientes jóvenes (definidos en el estudio como < 50 años), se clasifican en 3 grupos en función de si tanto el SLG como las presiones de llenado mitral son normales (grupo 1, con una probabilidad de dependencia funcional según el modelo de 0%), o presentan alguno de los parámetros ecocardiográficos alterado (siendo del grupo 2 si el cociente E/e´ está alterado, con una probabilidad del 25% de dependencia funcional, o del grupo 3, de mayor riesgo, con una probabilidad de dependencia del 54% si el SLG es patológico).
• Los pacientes de 50 años o más se agrupan de la misma manera; aunque en estos, pese a tener parámetros ecocardiográficos normales, la probabilidad de dependencia funcional tan solo por la edad, no es nada desdeñable, del casi 40% (grupo 4), con variaciones significativas en este riesgo en función de si los pacientes tomaban medicación cardiovascular (78% de riesgo) o no (menor riesgo, del 28%). En aquellos con un parámetro ecocardiográfico alterado, la probabilidad de desarrollar dependencia funcional es mayor, del 64,7 o 66,7% en función de si presentan un SLG o un cociente E/e´ patológico, respectivamente (grupos 5 y 6). Aquellos con ambos parámetros alterados (grupo 7) presentan una probabilidad de casi el 86% de presentar dependencia funcional.
• La mayoría de pacientes de la muestra pertenecieron al grupo de “riesgo alto” y “moderado” (Figura 7).

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Figura 6. Algoritmo propuesto por los autores del trabajo para “clasificar” a los pacientes con cáncer de mama tras el tratamiento oncológico, en función del SLG, E/e´ y edad (los parámetros con asociación estadística en el análisis multivariable), de cara a “predecir” su probabilidad de desarrollar dependencia funcional sin necesidad de realizar una ergoespirometría de forma sistemática. Los valores límite del SLG para definir normalidad/patología se presentan como valor absoluto, tanto en el artículo original como en este trabajo, en vez del límite normalmente empleado en la literatura de -18%, para facilitar su compresión al emplear en el artículo los signos < o >. ETT: ecocardiograma transtorácico. SLG: strain longitudinal global.

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Figura 7. Gráfico de sectores que representa la distribución de pacientes en cada grupo de riesgo. Verde: riesgo bajo; amarillo: riesgo intermedio; rosa: riesgo alto; rojo: riesgo muy alto; como se representa en la leyenda. La mayoría de pacientes del estudio (37%) corresponden al grupo de “riesgo alto”: grupo 3 (n=13, 9%), grupo 5 (n=17, 12%), y grupo 6 (n= 24, 16%). El 27% de la muestra corresponde al grupo de riesgo moderado: grupo 2 (n=8, 5%) y grupo 4A (n=32, 22%). Un 20% y un 16% corresponden a grupos de riesgo bajo o riesgo muy alto, respectivamente (grupo 1 n=30, 20%; grupo 4B n=9, 6%; grupo 7 n=14, 10%).

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Los autores evalúan la potencia de este modelo en una curva ROC (Receiver Operating Characteristic, o Característica Operativa del Receptor) para demostrar la potencia del modelo para evaluar la independencia funcional de los pacientes (basado en la sensibilidad del modelo frente a los “falsos positivos” que pueda detectar), concluyendo que se trata de un algoritmo con buena capacidad discriminatoria: AUC 0.80 (IC 95% 0.74-0.86) (Figura 8).

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Figura 8. Evaluación de la potencia del modelo para predecir la independencia funcional. Se estratifican a los pacientes en “riesgo bajo” (grupo 1), “riesgo intermedio” (grupos 2 y 4A), “riesgo alto” (grupos 3, 5 y 6) y “riesgo muy alto” (grupos 4B y 7). Se estima una buena capacidad discriminatoria del modelo (AUC 0,80, IC 95% 0,74-0,86). El umbral establecido como de “corte” (grupo 3) presenta una sensibilidad/especificidad y valor predictivo en torno al 70%. En los grupos de mayor riesgo -alto o muy alto- (5,6,4B y 7), la sensibilidad del modelo es menor (de hasta 18% en el grupo 7) pero con mayor especificidad (hasta 97% en ese mismo grupo); mientras que en los grupos de riesgo intermedio y bajo (1,2 y 4A), el modelo presenta una mayor sensibilidad (100% en el grupo 1) con menor especificidad (36% en dicho grupo). AUC: área bajo la curva.

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Finalmente, los autores proponen una estrategia de seguimiento diferenciada en función de su modelo de estimación de capacidad cardiorrespiratoria y riesgo de compromiso funcional (Figura 9). De modo que, en pacientes de riesgo bajo - intermedio, la prioridad para incluir en programa de Cardio-oncología y rehabilitación cardíaca es baja, salvo que aumente la estratificación de riesgo con alguna prueba adicional (6-MWT o ergometría convencional en el grupo de riesgo intermedio), y el control de FRCV se podría realizar por parte del Médico de Atención Primaria, salvo que los hallazgos obliguen a la derivación a la Unidad de Cardio-oncología. En cambio, en los pacientes de riesgo alto y muy alto, ha de priorizarse su inclusión en los programas de Cardio-oncología y rehabilitación cardíaca; con controles a los 6 meses o anuales en función del riesgo específico, como se detalla en la Figura 9.

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Figura 9. Propuesta de seguimiento en función de la estimación de capacidad cardiorrespiratoria y riesgo de compromiso funcional. a En el grupo de bajo y moderado riesgo, el control por Cardio-oncología dependerá de los hallazgos durante el seguimiento. 6-MWT: prueba de la marcha de los 6 minutos. CORE: Cardio-oncología y Rehabilitación Cardíaca. FRCV: factores de riesgo cardiovascular. MAP: médico de atención primaria.

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Discusión

El trabajo de Bonsignore A et al. estudia la asociación de parámetros clínicos, ecocardiográficos y analíticos con el VO₂ pico en pacientes oncológicos post-tratamiento -en concreto supervivientes de cáncer de mama en estadio precoz tratados con antraciclinas y trastuzumab-, que nos puedan ayudar a “predecir” su capacidad cardiorrespiratoria sin necesidad de realizar una PECP, de forma que se pueda seleccionar a aquellos que más se van a beneficiar de un seguimiento estrecho por la unidad de Cardio-oncología, y de una inclusión en un programa de rehabilitación cardíaca.

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¿Qué novedades nos trae este trabajo?

Entre los resultados/conclusiones que hemos de destacar se encuentran:

• Las variables que han demostrado de manera independiente, y de forma significativa, una aceptable capacidad predictora de la capacidad cardiorrespiratoria de este perfil de pacientes, son el SLG y las presiones de llenado ventriculares (E/e´) como parámetros ecocardiográficos, y la edad. La variable que más importancia cobra a raíz de este trabajo es el SLG: los pacientes con un SLG patológico (<18%, en valor absoluto), tienen en la muestra seleccionada, un valor de VO₂ pico un 18% menor respecto al grupo sin datos de disfunción ventricular, y un pulso de oxígeno un 15% menor; de hecho, el 70% de los pacientes con SLG patológico tienen dependencia funcional, de acuerdo a la definición de la misma empleada en el estudio (VO₂ pico < 18mlO₂/kg/min).

• Parámetros “clásicamente” empleados para detectar cardiotoxicidad de manera precoz en el seguimiento de estos pacientes, como la FEVI y los biomarcadores cardíacos, no han demostrado una asociación significativa de manera independiente con la capacidad funcional de esta población.

• Pese a la buena capacidad predictora del modelo desarrollado en este trabajo, la conjunción de SLG, analítica y clínica, solamente permite explicar un 30% de la variabilidad del valor del VO₂, es decir, existen factores no valorados, probablemente extra-cardiológicos como veremos después, que no pueden evaluarse por técnicas de imagen estándar. Para ese 70% de variabilidad del VO₂ no predicho por el modelo planteado, parece que la PECP sería la prueba de elección para su evaluación, o bien una técnica de imagen que permitiese una valoración “integral” de la capacidad funcional del paciente, como una ecocardiografía de estrés.

• El 44% de la muestra presentó compromiso funcional al finalizar el tratamiento (VO₂ pico < 18ml O₂/kg/min), y el 37% de los mismos fue etiquetado como de riesgo alto según el algoritmo propuesto por los autores, pese a la “ausencia” aparente de factores de riesgo iniciales -fueron criterios de exclusión la presencia de cardiopatía previa, y el 90% de los pacientes se encontraba en clase funcional NYHA I-. Esto nos hace pensar que este deterioro en la capacidad funcional pueda deberse en gran medida al propio tratamiento oncológico y al desarrollo natural de la enfermedad oncológica, ya que los pacientes analizados recibieron dosis moderadas de antraciclinas junto con trastuzumab, y un 86% también radioterapia. Esto apoya la importancia que se concede en la actualidad al tratamiento oncológico empleado como “factor de alto riesgo” para desarrollar cardiotoxicidad o compromiso funcional tras la finalización del tratamiento (Tabla 6, mostrada en el apartado de Antecedentes).

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¿Es tan importante valorar la capacidad funcional en los pacientes oncológicos? FCR en los pacientes oncológicos, y en los supervivientes de cáncer de mama

La elevada morbi-mortalidad cardiovascular en pacientes oncológicos tiene un origen multifactorial: el riesgo de cardiotoxicidad de los tratamientos del cáncer, la presencia de factores de riesgo compartidos entre la enfermedad cardiovascular y oncológica, el empeoramiento de la capacidad funcional de los pacientes, por el cáncer y por los tratamientos del mismo… En diversos estudios, la mortalidad cardiovascular difiere en función del tipo de cáncer: desde el 3-5% en tumores cerebrales y hepáticos, hasta el 20% en tumores de mama, endometriales, y tiroideos, y puede ascender hasta el 30-40% en tumores de próstata y vejiga (Figura 10)⁽¹⁰⁾. Además, aproximadamente la mitad de los pacientes oncológicos refieren un nivel de fatiga moderada-severa durante el tratamiento, de los cuales el 25% tienen persistencia de la clínica más de 5 años tras completar el tratamiento, habiéndose descrito un descenso en el FCR en un 5-26% de los casos (Figura 10)⁽⁵⁾. El descenso del VO₂ pico ha demostrado estar asociado no sólo con incapacidad funcional, sino también con una menor supervivencia⁽²³⁾. Así que a la pregunta planteada en este apartado: sí, valorar la capacidad funcional de estos pacientes tiene implicaciones pronósticas, lo que apoya el trabajo de los autores de buscar “métodos alternativos” con mayor disponibilidad que la PECP para poder evaluarla.

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Figura 10. Efectos del cáncer en la salud cardiovascular. Adaptada del trabajo de Coma N, et al⁽¹⁰⁾. CV: cardiovascular. DCRTC: disfunción cardiaca relacionada con el tratamiento del cáncer. FCR: fitness cardiorrespiratorio.

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En concreto, los supervivientes de cáncer de mama tienen un FCR disminuido a los 12 meses de finalización del tratamiento^(24-26), teniendo en un 26% de los casos compromiso de la independencia funcional a los 6 meses de finalización del tratamiento_(27,28), es decir, de manera precoz, tal como se muestra en el trabajo del artículo elegido.

Se ha demostrado el potencial efecto del tratamiento con antraciclinas en el FCR de los pacientes oncológicos. Así se demuestra en el estudio de Foulkes et al.⁽²⁵⁾, donde se objetivó a los 4 meses de iniciar el tratamiento oncológico, una reducción del 18% y el 6% en el VO₂ pico -en el grupo “conservador” y en el grupo que siguió un programa de actividad física, respectivamente-, que persistió a los 12 meses de haber finalizado el tratamiento con antraciclinas (reducción del 16% y el 7% respectivamente), sin diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (p 0.10). En otros estudios, la reducción del VO₂ pico ha sido incluso mayor, del 22% (26).

En un estudio prospectivo realizado con 206 pacientes sometidos a tratamiento oncológico, no solo con antraciclinas, sino también trasplante alogénico de células madre, inhibidores de BTK o terapia de deprivación androgénica, se describió igualmente una reducción tras el tratamiento del 7 ± 15% del VO₂ pico⁽²⁷⁾. En dicho estudio, casi la mitad -43%- de la cohorte tuvo una reducción significativa en la capacidad funcional; por lo que, aunque la mayoría de estudios publicados son de cáncer de mama y tratamiento con antraciclinas, el deterioro de la capacidad funcional parece un rasgo común en pacientes oncológicos tratados con otras terapias igualmente.

Como se recoge en el estudio, se acepta el valor límite de corte de VO₂ pico ≤ 18 ml/kg/min para definir la “discapacidad/incapacidad funcional”, ya que se considera que éste es el consumo de oxígeno que se precisa para realizar las actividades básicas de la vida diaria, asociándose a un riesgo aumentado 7-9 veces de desarrollar insuficiencia cardíaca⁽²⁷⁾, aunque también se considera “significativa” una reducción > 10% del VO₂ pico respecto a su valor basal.

Tal como se deriva de la ecuación de Fick, el valor del consumo de oxígeno deriva del producto del gasto cardíaco y la diferencia arteriovenosa de oxígeno (Figura 11), de ahí que su descenso pueda deberse a múltiples factores cardiológicos y “extra-cardiológicos”, como comentábamos previamente: saturación arterial de oxígeno, hemoglobina, composición muscular, capilaridad periférica, capacidad oxidativa muscular…⁽²³⁾.

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Figura 11. Determinantes fisiológicos del consumo de oxígeno, figura adaptada del trabajo de Foulkes, et al⁽²³⁾. Diferencia a-v O₂: diferencia arterio-venosa de oxígeno. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo. SaO₂: saturación arterial de oxígeno. VTDVI: volumen telediastólico del ventrículo izquierdo.

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Mientras que en los estudios publicados hasta la fecha se ha visto que los niveles de hemoglobina plasmáticos y la saturación de oxígeno en supervivientes de cáncer de mama son similares a controles sanos^(23,25), sí que se ha demostrado afectación en otros determinantes del consumo de oxígeno en estos pacientes:

• En estudios realizados con RM y ecocardiografía de estrés, se ha asociado el descenso de VO₂ pico en estos pacientes con un descenso en el gasto cardíaco pico con el ejercicio (23,25). En muestras de pacientes supervivientes al cáncer de mama, se ha descrito un descenso de hasta el 13% en el gasto cardíaco al año de finalizar la quimioterapia con antraciclinas, derivado de un descenso del 14% en el volumen latido o sistólico, mientras que la frecuencia cardíaca en estos pacientes no suele verse tan afectada⁽²⁵⁾ (Figura 11). Esta afectación en el volumen sistólico puede deberse a: disfunción ventricular, aumento de la postcarga⁽²⁹⁾, o menor distensibilidad ventricular, por la toxicidad de los tratamientos quimioterápicos.

• La medición de la diferencia arteriovenosa de oxígeno es difícil técnicamente, y suele realizarse siempre de forma indirecta, lo cual puede ser una limitación para extraer conclusiones, pero sí que se considera que su valor es similar en pacientes oncológicos respecto a controles sanos. En cambio, la extracción muscular periférica de oxígeno sí que podría estar afectada por una mayor mioesteatosis (infiltración grasa en el músculo esquelético, se ha asociado en algunos estudios a un menor VO₂ pico, R²68 ⁽²⁹⁾), rarefacción capilar y menor contenido mitocondrial muscular (Figura 11)⁽²³⁾.

El gold standard actual para la valoración de la capacidad cardio-respiratoria es la PECP, ya que permite valorar, no solo el consumo de oxígeno máximo, sino también marcadores metabólicos como los comentados previamente⁽¹³⁾. ¿Hay alguna otra forma de valorar el FCR de todos estos supervivientes oncológicos, de cara a aumentar el número de pacientes que pueden beneficiarse de un programa de rehabilitación para mejorar su calidad de vida y pronóstico? De acuerdo a la conclusión del trabajo de Bonsignore A et al., un modelo basado en parámetros ecocardiográficos y clínicos (SLG, E/e´ y edad) permite una aceptable predicción del FCR de los pacientes supervivientes de cáncer de mama post-tratamiento precoz. ¿Qué otras evidencias encontramos al respecto? Lo vemos a continuación.

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Capacidad de la imagen como “predictor” de la capacidad funcional del paciente oncológico

Pese al estudio del papel de la imagen en Cardio-oncología, como hemos comentado previamente, su campo de expansión ha sido fundamentalmente en la valoración basal y el seguimiento de los pacientes oncológicos de cara a una detección precoz de cardiotoxicidad. No obstante, ningún parámetro ecocardiográfico se ha asociado al pronóstico de estos pacientes en cuanto al desarrollo de síntomas a corto plazo, capacidad funcional o riesgo de insuficiencia cardíaca a largo plazo⁽²⁷⁾.

En pacientes sanos, sí que se ha descrito asociación entre ciertos parámetros ecocardiográficos y el FCR. Uno de dichos estudios demuestra la asociación entre un tamaño ventricular pequeño y una baja capacidad cardiorrespiratoria en una cohorte de mujeres sanas, debido al efecto combinado de un menor volumen sistólico en reposo y una menor capacidad para aumentar con ejercicio: el único parámetro que mostró una fuerte asociación con el VO₂ pico fue el volumen telediastólico en reposo biventricular (R²= 0.58-0.63, p < 0.0001), mientras que la asociación con la función sistólica y diastólica de VI fue débil (R2= 0.01-0.06, p<0.05) (30).

Un parámetro “novedoso” en ecocardiografía como predictor de “eficiencia miocárdica” y, por ende, capacidad funcional, está siendo el GWW, o global wasted work, medido en reposo, que en población sana -atletas de edad media- ha demostrado predecir de forma independiente el rendimiento en ejercicios de resistencia de alta intensidad⁽³¹⁾. Pese a que su papel está extendiéndose a otros escenarios, como la insuficiencia cardiaca y la selección de pacientes para terapias de resincronización, su papel en pacientes oncológicos no ha sido estudiada.

En el escenario de insuficiencia cardíaca, también se han identificado parámetros ecocardiográficos predictores del VO₂ pico, concretamente en IC FEVI preservada, donde se han identificado asociación significativa del VO₂ en reposo con parámetros de función diastólica: flujo diastólico de venas pulmonares (R -0.17, p 0.031) y volumen auricular izquierdo (R 0.27, p 0.001); y parámetros de función de VD -onda S´, velocidad sistólica del anillo tricuspídeo lateral (R 0.23, p 0.003)-. El VO₂ pico se ha visto asociado también con parámetros de función diastólica: velocidad de la onda E del flujo transmitral (R -0.20, p 0.006), el flujo sistólico de venas pulmonares (R 0.19, p 0.014) y el tiempo de deceleración de la válvula mitral (R 0.15, p 0.035); parámetros de función de VD (R -0.17, p 0.015); y severidad de valvulopatías: insuficiencia mitral (R -0.20, p 0.003) y tricuspídea (R -0.17, p 0.013) (32).

Sin embargo, existe poca evidencia sobre su papel en la valoración de la capacidad funcional cardiorrespiratoria de pacientes oncológicos.

• El SLG ha demostrado asociación con el nivel de actividad física de los supervivientes de cáncer de mama, tal como se demuestra en un estudio realizado en 2022 con una cohorte de 559 pacientes, que habían finalizado el tratamiento oncológico 10 años atrás: el SLG fue peor en pacientes inactivos (SLG -17.1%) que en pacientes físicamente activos (SLG -18.5%), siendo esta diferencia estadísticamente significativa. Sin embargo, la FEVI no mostró ningún tipo de asociación con la actividad física, estando en valores “normales” en todos los grupos de pacientes, independientemente de su categoría de actividad⁽³³⁾.

• El SLG también ha demostrado asociación con el valor de VO₂ pico en pacientes oncológicos, concretamente en un estudio realizado con 57 pacientes con cáncer de mama HER2+ tratado con trastuzumab (coeficiente β -0.75, IC 95% -1.32 a -0.18)⁽²⁴⁾. En una cohorte de 206 pacientes oncológicos tratados con antraciclinas, TPH, inhibidores de BTK, se observó que en los pacientes que tras el tratamiento oncológico experimentaron un empeoramiento de su capacidad funcional -descrito como un descenso > 10% en su VO₂ pico basal-, el SLG también experimentó una reducción del 4.2%, sin verse cambios significativos (0.3%) en pacientes con VO₂ pico preservado⁽²⁷⁾. En un estudio publicado por Kirkham et al., con pacientes supervivientes de cáncer de mama tratadas con antraciclinas, a partir del año de finalización del tratamiento, el SLG con el esfuerzo mostró buena asociación estadística con el valor de VO₂ pico en estos pacientes (R²69), superior al demostrado por la FEVI (R² 0.30), aunque ambos estadísticamente significativos⁽²⁹⁾.

• Algunos parámetros medidos en la RM cardíaca han demostrado asociación con el VO₂ pico en una selección de pacientes supervivientes de cáncer de mama tratadas con antraciclinas, como el volumen - latido o volumen sistólico “pico” con el ejercicio, que demostró ser un predictor independiente de VO₂ pico fuerte (R²65), y el mapping T1 miocárdico -marcador de fibrosis -(R² 0.64) (29). El gasto cardíaco medido en la RM también ha demostrado una asociación moderadamente significativa con el VO₂ pico en pacientes bajo tratamiento con antraciclinas (R² 0.47, p < 0.01) (25), y según algunos estudios, su valor basal máximo con el ejercicio y la reserva cardíaca – en RM cardíaca de esfuerzo- ha demostrado ser el predictor más fuerte de capacidad funcional en pacientes sometidos a tratamiento con antraciclinas (34, 35).

• La función diastólica ha demostrado menor correlación con el VO₂ pico en estos pacientes, si bien sí se ha descrito una correlación inversa significativa entre los valores de las presiones de llenado ventricular (E/e´) y el VO₂ pico, en pequeñas cohortes de pacientes oncológicos con cáncer de pulmón sometidos a radioterapia cuyo campo incluyera al miocardio (36), y en el estudio que hemos analizado en este trabajo.

La evidencia publicada hasta ahora apoya la hipótesis planteada en el trabajo analizado, y corrobora que el SLG sigue siendo el parámetro principal ecocardiográfico en el campo de Cardio-oncología, no solo en el seguimiento y valoración basal, sino también como factor pronóstico de la capacidad funcional de estos pacientes, así como, con menor evidencia, la función diastólica. En el trabajo analizado no se incluyeron parámetros de RM cardíaca de reposo ni de esfuerzo, lo que puede ser un campo a explorar, para analizar el papel predictor de las variables propuestas (volumen sistólico pico, mapping T1, gasto cardíaco, reserva cardíaca, volúmenes ventriculares), si bien la ecocardiografía continúa siendo una herramienta más asequible y disponible en la mayoría de centros.

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Limitaciones del estudio

Se precisa de más estudios que validen el modelo propuesto para predecir el FCR en pacientes oncológicos. El estudio se realiza con pacientes muy seleccionados, en estadios precoces de su enfermedad oncológica (el 63% se encontraba en estadio precoz) y cáncer de mama, bajo tratamiento con antraciclinas y anti-HER2, que son los escenarios más analizados en la literatura actual. Sería conveniente saber qué ocurre en otro perfil de paciente oncológico, para saber si los resultados son extrapolables a otros escenarios. También sería interesante incluir en los estudios pacientes con cardiopatía de base o peor clase funcional basal, ya que, en el estudio, éste fue un criterio de exclusión y la clase basal de los pacientes era fundamentalmente NYHA I (el 90% de la muestra), a replantear en otros estudios, teniendo en cuenta que ambas patologías comparten factores de riesgo en común y tienden a coexistir en la realidad.

Otras consideraciones a tener en cuenta del diseño y planteamiento del estudio:

• En el estudio se establece el límite de 18ml/kg/min de VO₂ como identificador de “incapacidad funcional”, sin embargo, el valor de corte no está claramente definido en la literatura, y también habría que valorar la necesidad de ajuste por edad. Se sabe que la asociación del valor de VO₂ pico y los eventos cardiovasculares futuros es lineal, por lo que clasificar a los pacientes en función de un valor único puede ser insuficiente como predictor clínico. Del mismo modo, se establece el valor de corte del SLG en 18% para “estratificar” el riesgo de los pacientes, pero el strain expresado como variable continua también demostró asociación independiente con el VO₂ pico.

En cuanto al modelo “predictor” propuesto por los autores, basado en el SLG, las presiones de llenado y la edad:

• Pese a las ventajas que ofrece, su función de “reemplazar” a la PECP puede verse limitada por el hecho de que el strain es una técnica de imagen no disponible en todos los centros con ecocardiografía, y sus mediciones pueden variar entre operadores y equipamientos.

• Por otra parte, se estudian solamente variables ecocardiográficas en el territorio de la imagen, pero no se valora el papel de la RM cardíaca, pese a la evidencia actual de que tanto la RM en reposo como con el ejercicio, puede proveer de parámetros asociados con el consumo de oxígeno, como hemos visto previamente, como la reserva y el gasto cardíaco, el T1 mapping, los volúmenes ventriculares, o el volumen sistólico pico.

• El modelo propuesto explica el 30% de la variabilidad del valor del VO₂ pico, por lo que existe una gran proporción de esa variable que quizás también se asocie a factores “extra-cardiológicos”, como acondicionamiento físico, capacidad de extracción tisular del oxígeno, capacidad oxidativa mitocondrial… que no pueden estudiarse con el método propuesto. Quizás en este terreno, valorar el papel de una prueba más “integral”, como la ecocardiografía de estrés sería interesante de cara a valorar otros componentes no cardiológicos de la capacidad funcional.

• Pese al conocido valor pronóstico del FCR en cuanto a supervivencia cardiovascular, habría que estudiar más la capacidad predictiva de este modelo, no solo para determinar la capacidad funcional de los pacientes, sino también para su predicción de riesgo cardiovascular, MACE y mortalidad a largo plazo.

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Conclusión

La ecocardiografía (SLG y presiones de llenado) y clínica (edad) son buenos predictores del consumo de oxígeno en una muestra específica de pacientes con cáncer de mama, y una herramienta útil a valorar en centros con falta de disponibilidad de PECP.

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