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Clasificación, prevalencia y resultados de la cardiotoxicidad inducida por la terapia contra el cáncer: El registró Cardiotox

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Existe un vertiginoso progreso en el campo de la terapia contra el cáncer. Esto ha permitido una mejoría espectacular en el pronóstico de los pacientes oncológicos. Sin embargo, la resultante cardiotoxicidad inducida por los tratamientos oncológicos tanto tradicionales como innovadores resulta perjudicial en el tiempo. Se plantea la carencia de criterios unificados para definir el daño cardíaco inducido por la terapia oncológica, motivo por el cual, se realiza un estudio clínico, el cual fue denominado “El registro CARDIOTOX”.

El artículo original, describe los criterios convencionales e intenta por medio del estudio realizado, redefinir y protocolizar novedosos criterios que sean acordes con la realidad, los cuales serían de gran utilidad para guiar la práctica clínica de la cardio-oncología para mitigar el daño miocárdico. La imagen cardiaca (Ecocardiografía y RMC) permite tamizar en etapas tempranas y asintomáticas el daño cardiovascular, momento en que la enfermedad es potencialmente reversible y controlable.

Es necesario que el monitoreo de la cardiotoxidad se modifique para una vigilancia más estricta principalmente en los pacientes que representan un mayor riesgo de desarrollar daño miocárdico y disfunción ventricular severa. Es de vital necesidad definir los indicadores en la imagen cardiaca como en biomarcadores con mayor sensibilidad y especificidad para establecer la estrategia preventiva más efectiva.

Revista original

Acceso al contenido original del artículo comentado: enlace

Lo mejor de la literatura en Ecocardiografía Clínica
Autor: Luis Enrique Dajud Casas

Sincelejo, Colombia.

Antecedentes

Las dos principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo son la enfermedad cardiovascular y el cáncer, representan aproximadamente el 70% de las causas médicas de mortalidad en todo el mundo. El cáncer es definitivamente un problema de salud pública, en los Estados Unidos es la segunda causa de mortalidad y se estima que para la década del 2020 supere a las enfermedades cardiovasculares como la primera causa de muerte.

En América Latina es la tercera causa de muerte y su incidencia es menor (tasa estandarizada por edad de 163 por 100.000 habitantes) en comparación con Europa (264 por 100.000) o en los Estados Unidos (300 por 100.000). Los pacientes oncológicos padecen de muchas comorbilidades y factores de riesgo como la hipertensión y diabetes lo cual influye negativamente en el resultado clínico(1). Los pacientes padecen diferentes enfermedades, los profesionales de la salud tienen diferentes conceptos sobre esas enfermedades y las enfermedades tienen diferentes significados para la comunidad. A todo esto, se suma el efecto nocivo de la quimioterapia sobre el aparato cardiovascular siendo necesario una vigilancia clínica integrada. La tasa de incidencia ajustada por edad ha disminuido en la última década, el número absoluto de pacientes enfermos de cáncer continúa aumentando; esto se relacionan con una población de mayor edad por incremento de la sobrevida, debido a la detección temprana y los avances de la ciencia y tecnología. La disminución de un 20% de la mortalidad por cáncer y el consiguiente aumento de la supervivencia en esta patología, pone en evidencia la cardiotoxicidad, complicación clínica que hace décadas se viene presentando por el uso de las terapias antineoplásicas y no estaba siendo bien estudiada y tratada. El cáncer y corazón comparten todos los factores de riesgo, la terapia contra el cáncer es un potencial factor de riesgo cardiovascular que genera complicaciones cardiovasculares graves las cuales son variables o dependientes en el tiempo. Figura 1.

Figura 1.

Los pacientes oncológicos con enfermedades cardiovasculares preexistentes o factores de riesgo CV tienen un mayor riesgo de cardiotoxicidad a corto plazo asociadas con las terapias contra el cáncer.

Para que exista cardiotoxicidad, deben mediar factores de riesgo clínico propios del paciente y factores propios del agente antineoplásico. En lo que se refiere a la terapia utilizada, el tipo de agente, la dosis aplicada durante cada sesión y la dosis acumulada, así como la frecuencia, vía de administración y otros agentes empleados en combinación, son factores que contribuyen a la forma y el tiempo de presentación de la toxicidad. En cuento al paciente, es importante la edad (niños menores de 10 años y mayores de 75 años), una enfermedad cardiovascular preexistente, radioterapia previa especialmente en el mediastino, alteraciones metabólicas se consideran entre los factores relacionados con el paciente enfermo de cáncer. En el siguiente listado, se resumen los factores involucrados en el desarrollo de la cardiotoxicidad.

Los Factores de riesgo clínico comunes que hacen que un paciente tenga un mayor riesgo de cardiotoxicidad durante el tratamiento contra el cáncer se representan en la siguiente tabla.

  • Paciente muy joven (<10 años)
  • Paciente anciano (> 65 años)
  • DM preexistente
  • HTA (preexistente o en el momento del tratamiento)
  • Tabaquismo activo o previo
  • Tratamiento previo a base de antraciclinas (Doxorubicina)
  • Radioterapia mediastínica o torácica previa
  • Tratamiento previo combinado con anticuerpos monoclonales (HERS2) trastuzumab y una antraciclina
  • Función sistólica del VI basal anormal con FEVI <0,50
  • Biomarcadores cardíacos elevados antes del inicio de la terapia contra el cáncer

El control de los factores de riesgo CV es necesario en la prevención cardiovascular y la importancia de este concepto cobra más importancia en el enfermo con cáncer (2,3).  En la terapia contra el cáncer, existe amplia documentación que aconseja el manejo efectivo de los factores de riesgo CV (4,5).  De hecho, varias terapias innovadoras, han intentado reducir los efectos secundarios de la quimioterapia y se muestra en la Tabla siguiente.

Clase de medicamentos
Ejemplos
ACE-I Enalapril
BRA Candesartán
ARM Espironolactona
Estatina Atorvastatina
Inhibidor de la quelación del hierro / topoisomerasa II Dexrazoxano
Antiagregante plaquetario Ácido acetil salicílico
Anticoagulantes (Heparinas y anticoagulantes directos) Enoxaparina 
Rivaroxaban - apixaban
BB Carvedilol 
Nebivolol
Combinación de IECA y BB Enalapril 
Carvedilol

IECA, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; BRA, bloqueador del receptor de angiotensina; BB, bloqueadora beta; CV, cardiovascular; ARM, antagonista del receptor de mineralocorticoides.

Tabla 1.

El termino cardioprotección se refiere a cualquier evidencia que indique que un medicamento mitiga cualquier DVI que pueda ocurrir como consecuencia de una terapia antineoplásica potencialmente cardiotóxica.

 Si las distintas sociedades científicas se ponen de acuerdo y logran la estandarización y protocolización del diagnóstico precoz de estas alteraciones, se lograría reducir el daño cardiovascular permanente y por ende la recuperación de la función miocárdica especialmente cuando el daño miocárdico es detectado en etapas tempranas de la enfermedad (6,7,8). Un aspecto importante en la atención de un paciente sometido a tratamiento antineoplasico potencialmente cardiotóxico es la integración interdisciplinaria, especialmente entre los especialistas de cardiología y hemato-oncología, especialmente el cardiólogo debe tener un conocimiento del pronóstico y el riesgo-beneficio proyectado en el tratamiento que se plantea, la toxicidad cardíacas y no cardíacas y las alternativas de tratamiento existentes. Por otro lado, los oncólogos y hematólogos deben ser informados de los factores de riesgo CV del paciente y del estado de enfermedad CV preexistente (ECV) como de su pronóstico(9).

Por todo lo anterior y por la importancia pronostica de la cardiotoxicidad en la práctica clínica, la ESMO (Sociedad Europea de Oncología Médica) como organización profesional líder convocó un grupo constituido por expertos multidisciplinarios en el campo de la cardio-oncologia. Todos miembros activos de sociedades científicas como la sociedad Internacional de Cardio-Oncología (ICOS), el Consejo de Cardio-Oncología del Colegio Americano de Cardiología (ACC) y el Consejo de Cardio-Oncología de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), fueron invitados en su calidad de reconocidos expertos individuales. Revisaron la literatura publicada desde 1975 hasta junio del 2018, todos los ensayos clínicos con apropiada metodología, dando prioridad en primer lugar a la evidencia de los ensayos controlados aleatorios (ECA) o metanálisis (niveles I y II), posteriormente a la evidencia de estudios de cohortes y de casos y controles (nivel III), y finalmente el concepto de los expertos basado en el analisis de estudios retrospectivos u observacionales de práctica clínica (niveles IV y V). 

La CTox generada por los medicamentos antineoplásicos es un problema de salud pública muy frecuente en los pacientes con cáncer en tratamiento con fármacos antineoplásicos tradicionales como las antraciclinas como también con los nuevos agentes llamados anticuerpos monoclonales e inhibidores de la tirosincinasa(10,11,12).   

¿Cuál es la definición ideal? Se entiende por cardiotoxicidad, como la aparición de una disfunción del miocardio secundaria a la exposición a un tratamiento con agentes antineoplásico, con el riesgo de que progrese a insuficiencia cardiaca. La CTox es un término general que ha sido utilizado para describir el efecto toxico que afecta el sistema cardiovascular mediante mecanismos directos o indirectos; de forma directa mediante un daño a la estructura del miocardio e indirecta a través de los estados trombogénicos y las alteraciones hemodinámicas del flujo sanguíneo(13).

Se denomina CTox subclínica o CTox preclínica a la etapa inicial de esta miocardiopatía, cuando la enfermedad clínicamente no se ha manifestado. El diagnóstico actual de la cardiotoxicidad sigue basándose en la aparición de síntomas de IC o una reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), teniendo en cuenta la variabilidad interobservadores existente en la medición de la FEVI, la incidencia de la CTox varía según el tipo de tratamiento antineoplásico y el método de diagnóstico utilizado(14).

Un estudio del año 1979, realizado Antes del desarrollo del tratamiento moderno de la IC y de la implementación de la obligada medición de la FEVI durante la quimioterapia, reporto una prevalencia de IC clínica de solo 2,2% en una gran cohorte de más de 4.000 pacientes que recibieron antraciclinas, con una mortalidad del 71% que fue atribuida a IC(15). Un estudio más reciente con pacientes que recibieron más de 500 mg/m2 de antraciclinas, informó una incidencia del 63% de DVI luego de 10 años de seguimiento, en comparación con una prevalencia del 18% en aquellos que recibieron menos de 500 mg/m2 de antraciclinas. A pesar del tratamiento moderno de la IC, el 45% de los pacientes con DVI inducida por antraciclinas no mostró ninguna mejorÍa de la FEVI en un estudio publicado en 2010(16). Sin embargo, la CTox relacionada con el uso de trastuzumab puede ser reversible si se suspende el fármaco y se inicia un tratamiento para la IC(17,18). Por lo anterior, la cardiotoxicidad puede definirse también en función de los mecanismos subyacentes y la reversibilidad del daño miocárdico. Permitiendo la posibilidad de predecir la IC irreversible, indicar y monitorizar un manejo específico. La CTox inducida por mecanismos y reversibilidad se muestra en la siguiente tabla.

Tipo I (similar a la antraciclina)
Tipo II (similar al trastuzumab)
Mecanismo celular Muerte celular Disfunción celular
Relacionado con la dosis Acumulativo No acumulativo
Reversibilidad Permanente Reversible

Tabla 2.

Gran cantidad de estudios han demostrado que el tipo de agentes antineoplásicos juegan un papel esencial en la genesis de la CTox(19-22). Los mecanismos hipotéticos implicados en la CTox inducida por quimioterapia son:

  • Toxicidad celular directa, con una lesión miocárdica acumulativa, que produce disfunción tanto diastólica como sistólica.
  • Efectos sobre el sistema de coagulación, que provocan eventos isquémicos, trombogénesis y toxicidad vascular.
  • Efectos arritmogénicos, principalmente la fibrilación auricular.
  • Efectos hipertensivos.
  • Inflamación miocárdica y / o pericárdica asociada a disfunción miocárdica o lesión pericárdica.

Son varios agentes antineoplásicos que inducen apoptosis con inhibición de la angiogénesis, disminuyendo la capacidad del miocardio para repararse lo que conlleva a la cardiotoxicidad(21). Los antraciclenos, son agentes utilizados como terapia antineoplasica, producen daño en la mitocondria, disminución en la producción de ATP y necrosis celular, con gran aumento de la producción de radicales libres que lesionan la membrana celular(22). La insuficiencia cardíaca congestiva y la disfunción ventricular izquierda es frecuente en el uso de antraciclinas, una complicación dependiente de la dosis acumulativa, se presenta con mayor frecuencia en mujeres y con enfermedad CV y después de la irradiación mediastínica. El Trastuzumab, un anticuerpo monoclonal para la proteína HER2, aumenta el riesgo de cardiotoxicidad si se administra conjuntamente con antraciclinas, es un agente antineoplásico cardiotóxico directo debido a un efecto sobre los receptores cardioprotectores ErbB2, expresados ​​en el miocardio(23,24). La cardiotoxicidad generada por taxanos produce daño miocárdico por alteración sobre los orgánulos subcelulares, la liberación masiva de histamina, resultando en un trastorno del ritmo cardiaco, del sistema de conducción y arritmias(25). El 5-fluorouracilo tiene efectos tóxicos directo sobre el endotelio vascular, lo que genera vasoespasmo coronario y vasoconstricción independiente del endotelio a través de la proteína quinasa C generando especialmente isquemia subepicardica y no subendocardica a diferencia de la enfermedad coronaria(25). Un aspecto importante en la cardiotoxicidad son los fenómenos tromboembolicos que inducen isquemia coronaria y cerebral favorecida por la alteración en el endotelio vascular y la sintexis del óxido nítrico activando los mecanismos protromboticos y la cascada de la coagulación en especial el cisplatino(25). La alteración en la vía del óxido nítrico con disminución en su sintaxis induce aumento de las resistencias periféricas y vasoconstricción resultando en un efecto hipertensivo con el agravante que muchos pacientes con cáncer son previamente hipertensos. El fenómeno proarritmogénico más importante de la quimioterapia es la prolongación del intervalo QT que con frecuencia se presenta con el uso del paclitaxel(taxanos) al disminuir el ingreso del potasio en el miocito lo que induce arritmia ventricular. La fibrilación auricular es una arritmia también frecuente inducida por fármacos como 5-fluoracilo, cisplatino por alterar la fase de repolarización ventricular. La fibrilación auricular alcanza una incidencia de 18% en los pacientes oncológicos(26). En la tabla siguiente se resume las distintas manifestaciones CV secundaria al efecto toxico de los agentes antineoplásicos más utilizados en la actualidad. Figura 2.

Figura 2.

El riesgo de cardiotoxicidad aumenta con la dosis acumulada de antraciclina. Una dosis acumulada de doxorrubicina de 400 mg/m2 determina un riesgo del 3-5% de IC inducida por la doxorrubicina, que aumenta al 7-26% con 550 mg/m2 y al 18-48% con 700 mg/m2. La dosis acumulada máxima estándar para la doxorrubicina es de 400 a 450 mg/m2, que se considera que consigue el mejor efecto anticanceroso con un riesgo de IC del 5%. 

En la siguiente tabla tenemos las diferentes mmanifestaciones cardiovasculares de las diferentes clases de fármacos antineoplásicos.

Fármaco quimioterapéutico
Manifestaciones cardiovasculares
Antraciclinas DVI, IC, miocarditis, arritmia
5-fluorurocilo Isquemia, IC, pericarditis, shock cardiogénico
Taxanos (paclitaxel), alcaloides de la vinca Bradicardia sinusal, taquicardia ventricular, bloqueo auriculoventricular, IC, isquemia
Ciclofosfamida IC (activación neurohumoral), insuficiencia mitral
Trastuzumab IC, DVI, arritmias
Tamoxifeno Tromboembolismo, anomalías del metabolismo del colesterol
Bevacizumab Hipertensión arterial, tromboembolismo

Tabla 3.

¿Cómo Definir Disfunción Sistólica por Cardiotóxicos? La definición de CTox propuesta por el estudio “El registro CARDIOTOX”, no es exactamente igual a las tradicionales definidas por las guías y estándares de patologías cardíacas como la DVI. No ha existido una definición ideal sobre Ctox. La primera definición no incluía todos los efectos cardiovasculares indeseables de los agentes antineoplásicos, la primera definición sobre Ctox fue la siguiente(27). Figura 3.

Figura 3.

Los parámetros clínicos para determinar el daño cardiovascular clásico son de tipo:

Clínico: Edad, sexo, factores de riesgo CV, estado CV anterior, antecedentes de tratamientos previos del cáncer y diagnóstico actual de cáncer en tratamiento. Es importante conocer la dosis acumulada de quimioterapia y radioterapia.

  • Bioquímico o Biomarcadores: niveles plasmáticos de troponina T de alta sensibilidad (hs-cTnT) y propéptido natriurético N-terminal (NTproBNP)
  • Ecocardiográfico: realizada por ecocardiografistas experimentados, siguiendo las recomendaciones actuales para la cuantificación de las cámaras cardíaca en adultos. Parámetros de funcionalidad del VI o IC(28,29,30).

Los posibles daños o alteraciones miocárdicas se correlacionan con los valores normales para los tres parámetros mencionados, clasificándose las lesiones en grados mutuamente excluyentes de lesión y/o disfunción miocárdica que pueden requerir diferentes recomendaciones de tratamiento de acuerdo con las guías de práctica clínica(31,32).

La clasificación tradicional corresponde los siguientes grados:

  1. Normal. Donde no hay signos ni evidencia de lesión y/o disfunción miocárdica. Es por lo tanto carente de sintomatología, se correlaciona con datos de laboratorio (biomarcadores) y parámetros mediante el ECO para estudiar la funcionalidad del VI normal.
  2. Medio. Esta categoría abarca a pacientes asintomáticos que presentan biomarcadores en el orden considerado como elevado, con parámetros por ECO de FEVI mayores o iguales al 50 % o en su defecto, al menos algún otro parámetro de ECO anormal.
    Como podría ser aumento VSV, AI > 30 cm2, 10% de disminución de la FEVI o una FEVI < 53%, E/É promedio > 14, DLG más del -18%, 15% de reducción relativa de DLG desde el inicio.
  3. Moderado. Corresponde a la franja de paciente asintomáticos con FEVI entre el 40% (inclusive y el 50 % con o sin aumento de biomarcadores u otras anomalías de la función del VI).
  4. Grave.Los pacientes carentes de sintomatología con FEVI inferior al 40% o con IC clínica.

Cabe destacar que la IC se define como la fracción de eyección reducida y cuenta con los siguientes síntomas - signos de IC y FEVI menor a 40%; IC con fracción de eyección de rango medio, síntomas - signos de IC con NT-proBNP elevado, FEVI entre el 40 al 49% y al menos un criterio adicional como AI agrandada, VI mostrando hipertrofia u otros parámetros relevantes de la función diastólica; e IC con fracción de eyección conservada en presencia de síntomas - signos de IC, NT-proBNP elevado, FEVI mayor o igual al 50% y al menos un criterio adicional tal como agrandamiento de la AI, hipertrofia del VI u otros parámetros de alteración o disfunción diastólica.

Durante el estudio, se propusieron nuevos criterios de estrategia clínica con la finalidad de lograr una mejora cardiovascular en los pacientes oncológicos, intentado alcanzar pronósticos más favorables y continuidad de tratamientos del cáncer de los pacientes de alto riesgo, en los cuales, en ocasiones la evaluación del riesgo/beneficio del tratamiento es difícil de favorecer el inicio del tratamiento de QT y/o RT.

Fueron descriptas y definidas seis categorías de CTox, a saber:

  1. Cardiotoxicidad bioquímica temprana: Dada por el aumento de la BNP o troponina-l, pero manteniendo imágenes cardíacas dentro de parámetros normales.
  2. Cardiotoxicidad funcional temprana: Con reducción de DLG o disfunción diastólica de grado III a IV y biomarcadores normales.
  3. Cardiotoxicidad temprana mixta: La cual corresponde a una FEVI normal con biomarcadores fuera de parámetros normales y DLG o disfunción diastólica.
  4. Casos de DVI con FEVIr sintomática.
  5. DVI asintomáticos: para casos con reducción de la FEVI < 50%, o una reducción de la FEVI > 10% a una FEVI menor al 55%.
  6. DVI sintomática: Corresponde a una reducción sintomática de la FEVI < 50%, o una reducción de la FEVI mayor a 10% a una FEVI menor al 55%.

Resumen del trabajo elegido

El estudio realizado fue prospectivo, multicéntrico, dentro de España, con aprobación del protocolo de investigación por el comité de ética de las siete instituciones participantes certificado por la autoridad sanitaria competente y mediante consentimiento informado de los pacientes enrolados. El criterio de selección de los pacientes en el estudio registro CARDIOTOX se muestra en la siguiente figura.

Figura 4

Figura 4. Criterio de Selección de los Pacientes en el Estudio Registro CARDIOTOX.

La Tabla siguiente corresponde a las características demográficas de la población en estudio con y sin Ctox durante el seguimiento.

 
Pacientes Totales
n:865
No CTox
Leve
Moderado
Severo
Valor
P
Edad, años, media ± DE 54,7 ± 13,9 55,4 ± 14,6 52,4 ± 12,1 56,4 ± 12,4 61,8 ± 14 0,001
Hombres (fila%)  138 (16) 5 (13,2) 143 (14,9) 11 (28,9) 15 (53,6) <0,001
ANTECEDENTES CLINICOS
Cáncer  70 (8,5 41 (58,6) 18 (25,7) 4 (5,7) 7 (10) 0,006
Metástasis  10 (1,2) 8 (80) 1 (10) 0 (0) 1 (10) 0,217
Quimioterapia  42 (4,9) 26 (61,9) 9 (21,4) 1 (2,4) 6 (14,3) 0,004
Radioterapia  21 (2,5) 12 (57,1) 4 (19) 2 (9,5) 3 (14,3) 0,011
De fumar  267 (32,5) 163 (61) 80 (30) 10 (3,7) 14 (5,2) 0.083
Hipertensión  192 (23,8) 138 (71,9) 42 (21,9) 7 (3,6) 5 (2,6) 0,002
Dislipidemia  215 (26,6) 141 (65,6) 62 (28,8) 5 (2,3) 7 (3,3) 0.524
Diabetes  77 (9,6) 55 (71,4) 14 (18,2) 3 (3,9) 5 (6,5) 0,011
Infarto de miocardio  11 (1,3) 8 (72,7) 0 (0) 0 (0) 3 (27,3) 0,001
FA 14 (1,6) 9 (64,3) 1 (7,1) 2 (14,3) 2 (14,3) 0,004
Insuficiencia cardíaca (HFrEF)  0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)  
Enfermedad vascular periférica 6 (0,7) 4 (66,7) 1 (16,7) 0 (0) 1 (16,7) 0,273
Cardiotoxicidad previa  4 (0,5) 2 (50) 1 (25) 1 (25) 0 (0) 0,176
DIAGNÓSTICO DE CÁNCER N (%)
Cáncer de mama  568 (65,7) 333 (58,6) 218 (38,4) 14 (2,5) 3 (0,5) <0,001
Linfoma no Hodgkin  133 (15,4) 82 (61,7) 30 (22,6) 6 (4,5) 15 (11,3) <0,001
Linfoma de Hodgkin  44 (5,1) 31 (70,5) 10 (22,7) 1 (2,3) 2 (4,5) 0,46
Leucemia aguda mieloblástica 31 (3,6) 25 (80,6) 1 (3,2) 0 (0) 5 (16,1) <0,001
Cáncer colonrectal  17 (2) 14 (82,4) 1 (5,9) 0 (0) 2 (11,8) 0.023
Leucemia aguda linfoblástica  8 (0,9) 7 (87,5) 1 (12,5) 0 (0) 0 (0) 0.558
Otros no hematológicos  75 (8,7) 55 (73,3) 16 (21,3) 3 (4) 1 (1,3) 0,12
Otros hematológicos  10 (1,2) 6 (60) 3 (30) 0 (0) 1 (10) 0.554
Dos diagnósticos de cáncer diferentes  22 (2,5) 13 (59,1) 7 (31,8) 0 (0) 2 (9,1) 0.359
Marcadores de daño miocárdico al inicio del estudio, n (%)
cTnI> 40  10 (1,5) 9 (90) 0 (0) 0 (0) 1 (10) 0,019
hsTnT> 14  97 (13,3) 92 (94,8) 0 (0) 3 (3,1) 2 (2,1) <0,001
NT-proBNP por edad   (> 125 si tiene <75;> 450 si tiene> 75 años) 177 (23,6) 157 (88,7) 0 (0) 10 (5,6) 10 (5,6) <0,001
FEVI 2D <50%  9 (1) 4 (44,4) 0 (0) 0 (0) 5 (55,6) <0,001
FEVI 2D ≥40 y <50  9 (1) 4 (44,4) 0 (0) 0 (0) 5 (55,6) <0,001
FEVI 2D <40  0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)  
Área LA> 30 cm 2  7 (0,9) 3 (42,9) 0 (0) 2 (28,6) 2 (28,6) <0,001
Índice de masa del VI (g / m 2 )  80,5 ± 22,5 82,55 ± 24 75,84 ± 19,6 78,13 ±18,7 95,42 ± 19,4 0,0003
Índice de masa del VI por sexo
Hombres ≥ 115; mujeres ≥ 95  88 (19,3) 62 (70,5) 19 (21,6) 1(1,1) 6 (6,8) 0,002
E / É ≥ 14 32 (4,1)  31 (96,9)  0 (0)  1 (3,1)  0 (0)  <0,001 
DLG> −18%  147 (24,3)  129 (87,8)  0 (0)  9 (6,1)  9 (6,1)  <0,001 
LVESV 2D> 31 o 24 mL / m 2  251 (31,7)  234 (93,2)  0 (0)  9 (3,6)  8 (3,2)  <0,001 
FEVI  64 ± 5,9  63,57 ± 5,7  65,79 ± 5,4  62,61 ± 6,7  57,29 ± 7,5  <0,001 
GLS  −19,5±3,1  −19,14 ±3,2  −20,87 ± 2 −18,14 ±3,4  −17,59 ±3,4  <0,001 

cTnI, troponina I cardíaca; CTox, cardiotoxicidad; DLG, deformación longitudinal global; hsTnT, troponina T de alta sensibilidad; LA, aurícula izquierda; LV, ventrículo izquierdo; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; LVESV, volumen telesistólico del ventrículo izquierdo.

Tabla 4.

Del total de 1324 pacientes adultos que recibieron previamente quimioterapia contra el cáncer y con riesgo moderado y alto de Ctox CV con una incidencia informada de toxicidad cardíaca ≥2% y con una sobrevida esperada superior a 6 meses fueron incluidos 865 pacientes para su estudio prospectivo desde abril de 2012 a octubre de 2017. La selección de pacientes y el tratamiento oncológico fueron determinados por el oncólogo responsable o hematólogo con formación como investigador clínico en el registro CARDIOTOX. Debido a la ausencia de criterios uniformes que guíen la práctica clínica en la terapia contra el cáncer y prevenir la cardiotoxicidad, el registro CARDIOTOX tuvo un principal y claro objetivo: Evaluar el riesgo y hacer un precoz diagnóstico de Ctox determinando la prevalencia y utilidad de los parámetros clínicos, bioquímicos y ecocardiográficos indicadores de CTox y su correspondencia con las guías de manejo de IC.   

La disfunción ventricular por cardiotoxicidad fue entonces definida como la aparición o el empeoramiento del daño miocárdico o de la función ventricular, presencia de biomarcadores cardiacos anormales o la aparición de signos y síntomas de IC(31,32). El monitoreo cardiovascular se realizó desde el inicio, durante un periodo que duro 24 meses de la siguiente manera: Obtuvieron información clínica, niveles de biomarcadores como troponina y péptido natriurético y los parámetros ecocardiográficos en periodos de 3 semanas, 3 meses, 6 meses, 1 año, 1,5 años y 2 años de iniciado el tratamiento oncológico. La Figura 5 corresponde al registro CARDIOTOX, definen diferentes estados de lesión y disfunción VI, que requieren distintos tratamientos según las guías científicas de IC, y datos estadísticos.

Figura 5

Figura 5. Criterio de Selección de los Pacientes en el Estudio Registro CARDIOTOX.

  1. Normal: Paciente asintomático, sin evidencia de injuria o disfunción ventricular, BC y parámetros de FVI normales.
  2. Leve: Paciente asintomático, con FE ≥ 50% con BC anormales o alguno de los siguientes parámetros ecocardiográficos anormales adicionales: Área de aurícula izquierda>30cm2, descenso de FEVI del 10% o FEVI <53%, E/Eʹ >14, deformación longitudinal global (DLG) ≥−18% o 15% de reducción relativa, aumento del volumen sistólico final del VI.
  3. Moderada: Paciente asintomático con FEVI ≥40% y <50%, con o sin aumento de BC u otra alteración ecocardiográfica.
  4. Severa: Paciente asintomático con FE <40% o signos y síntomas de IC.

Es de suma importancia tener claro la forma como fue definida la IC(31):

  • IC con fracción de eyección reducida (HFrEF): síntomas / signos de IC y FEVI <40%.
  • IC con fracción de eyección de rango medio (HFmrEF): síntomas / signos de IC con NT-proBNP elevado, FEVI 40-49% y al menos un criterio adicional (AI agrandada, hipertrofia del VI u otros parámetros de función diastólica relevantes).
  • IC con fracción de eyección conservada (HFpEF): en presencia de síntomas / signos de IC, NT-proBNP elevado, FEVI ≥ 50% y al menos un criterio adicional (AI agrandada, hipertrofia del VI u otros parámetros de disfunción diastólica).

A manera de comparación, revisaron una clasificación que radica en la experiencia del servicio de cardio-oncologia del Hospital Royal Brompton(33), que se había publicado en el año 2018, donde exploran la prevalencia de BC anormales y parámetros de DVI, y que tiene como objetivo mejorar el pronóstico CV y la continuidad del tratamiento antineoplásico en pacientes de alto riesgo de Ctox. Las siguientes categorías de Ctox descritas son seis:

  1. Aumento temprano de BNP o troponina I pero con imagen cardiaca normal.
  2. Ctox funcional precoz: Nueva reducción de la DLG o disfunción diastólica grado III o IV con BC normales.
  3. Ctox Mixta temprana: FEVI normal, BC anormales Y DLG y disfunción diastólica.
  4. ICFEp sintomática.
  5. DVI asintomática con nueva reducción de la FEVI a <50%, o reducción >10% si la FEVI <55%
  6. DVI sintomática con FEVI menor al 50% o una reducción de la FEVI > 10% a una FEVI <55%.

El criterio más duro para la evaluación de CTox, tradicionalmente aceptado como un criterio combinado utilizado en todos los ensayos de morbimortalidad por IC es definido como muerte por todas las causas, muerte CV, hospitalización por IC y necesidad de instaurar tratamiento específico por vía intravenosa.

En estadística utilizaron un método no paramétrico de William Kruskal y W. Allen Wallis para probar que los datos provenían de la misma población con varianza homogénea y the Pearson’s χ2 o Test de Fisher’s (información categórica), curvas de Kaplan–Meier y Cox.

Fueron 865 pacientes incluidos con una edad media de 54.7 ± 13.9, el 16% eran hombres, las características demográficas de los pacientes, tipo de cáncer diagnosticado y tipo de tratamiento antineoplásico recibido se encuentran detalladas en la tabla correspondiente, fueron seguidos en una mediana de tiempo de 24.1 meses, realizaron 5058 estudios de ECO.

En cuanto a la terapia anticancer, el 84.5% (731 pacientes) recibieron antraciclenos, el 20.5% (177 pacientes) terapia anti- HER2, EL 16.2% (140 pacientes) recibieron terapia combinada. El 27.3% recibió radioterapia de mama izquierda y el 2.7% radioterapia en el mediastino.

Las anomalías ecocardiograficas y los valores anormales de BC fueron transitorias y alcanzaron su mayor pico de incidencia a los 6 meses de seguimiento, en el 78.4% de los pacientes los BC tuvieron valores anormales en los dos años de seguimiento y las anomalías detectadas por ECO bidimensional en el 64.6%, y en aplicaciones de eco avanzadas en 79.5%. 

La prevalencia de las distintas formas de daño/ disfunción miocárdica y cardiotoxicidad definida como un empeoramiento del daño miocárdico durante el seguimiento, esta mostró una elevada incidencia durante el seguimiento en un 37.5% de la población estudiada. Se evidenció lo siguiente: 

  • No hubo CTox : 62.2%
  • Ctox leve: 31.6%
  • Ctox moderada: 2.8%
  • Ctox severa 3,1%.

Los resultados muestran que la tasa de mortalidad en el grupo de cardiotoxicidad grave fue de 22,9 muertes por 100 pacientes-año frente a 2,3 muertes por 100 pacientes-año en los grupos leve y moderado.

El grupo de CARDIOTOX registro señala que la CTox tiene una elevada prevalencia, sin embargo, la CTox severa que se asocia a una mayor mortalidad, mostró una baja incidencia en comparación con los grupos leve y moderada Ctox que si tienen una mayor prevalencia y no se asocian a una mala evolución (más frecuentes, pero más benigno). El seguimiento fue solo de 2 años, y como bien se sabe la Ctox puede manifestarse hasta después de 10 años posterior a un tratamiento con quimioterapia. No fueron incluidos pacientes con afectación cardiaca previa y sería de suma importancia investigar la evolución de este grupo de pacientes.

Lo más atractivo del estudio, es la novedosa guía de estratificación de los pacientes que han recibido tratamiento con quimioterapia, como sabemos, a pesar de que existen previamente guías de diagnóstico sobre cardiotoxicidad por QT, existe una falta de unanimidad en la práctica clínica y al categorizarlos por severidad, según las dos escalas y por los tres parámetros usados, clínicos, biomarcadores cardiacos y parámetros ecocardiográficos. Lo anterior nos ofrece una mejor visión clínica de la etapa de Ctox en que se encuentra cada paciente. Orienta el diagnóstico y el seguimiento clínico y terapéutico a seguir para la prevención de la injuria, daño miocárdico y la consiguiente aparición de insuficiencia cardiaca con aumento de la mortalidad de causa cardiovascular por todas las causas y no precisamente por la naturaleza misma del cáncer.

Que plantea el registro CARDIOTOX: Proponen una clasificación de cardiotoxicidad que podría utilizarse en protocolos que establezcan nuevas estrategias para la detección temprana, la prevención cardiovascular y el tratamiento en pacientes que reciben terapias contra el cáncer que son potencialmente cardiotoxicas.

La meta es definir los diferentes grados de cardiotoxicidad y su relación entre sí. Como en otras patologías cuyo riesgo se clasifican por distintos scores, la cardiotoxicidad no debe carecer de estos métodos, es de obligada necesidad diseñar un score clínico para determinar el riesgo y grado de cardiotoxicidad; que funcione el resultado con un valor predictivo que haga efectivo y preciso el seguimiento y tratamiento de los pacientes oncológicos por parte de los especialistas involucrados. Aquí está el fundamento científico presente y futuro próximo de una nueva especialidad llamada cardio-oncología. Lo anterior son conceptos de los mismos investigadores que reza en las editoriales relacionadas con el registro CARDIOTOX y que interpreto en forma criteriosa. Ha llegado el momento de hacerlo. La manifestación clínica más prevalente de cardiotoxicidad relacionada con la terapia contra el cáncer de mama es la disfunción del VI sintomática o asintomática que puede progresar rápidamente a IC y muerte. La imagen cardiaca, juega un rol de vital importancia en la detección y seguimiento de la Ctox. Debe promulgarse la práctica de la imagen cardiaca por parte del oncólogo, además, hay que determinar cómo se relacionan integralmente las imágenes y los biomarcadores en la práctica clínica rutinaria. 

Discusión

Las técnicas de imagen implementadas por medio de ecocardiografías en el presente estudio tienen el fin de detectar el daño cardiovascular en pacientes tratados con terapias oncológicas, adicionalmente, estas imágenes contribuyen a identificar los posibles factores y mecanismos relacionados con el pronóstico y la recuperación de la función del VI(6,34,35). La ecocardiografía contribuye a identificar los factores relacionados con el riesgo de la terapia del cáncer y evaluar la utilidad de los parámetros clínicos utilizados(36). De esta manera, al observar algunos de los datos presentes en la población de estudio, se pueden encontrar algunos factores de riesgo clásicos relacionados con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, tales como dislipemias, hipertensión arterial, tabaquismo, diabetes y otros, la relación existente entre cáncer y desarrollo de cardiopatía se venía estudiando hacía décadas(37).

Se utilizaron datos del registro CARDIOTOX para determinar la prevalencia de parámetros clínicos, bioquímicos y ecocardiográficos comunes actualmente aceptados como indicativos de cardiotoxicidad e identificados tras el inicio de terapias contra el cáncer. 

Los resultados mostraron que se identificó cardiotoxicidad en el 37,5% de los pacientes incluidos durante el seguimiento: 31,6% con daño o disfunción miocárdica leve, 2,8% moderada y 3,1% con daño o disfunción miocárdica grave. Los resultados también mostraron que la tasa de mortalidad en el grupo de cardiotoxicidad grave fue de 22,9 muertes por 100 pacientes-año frente a 2,3 muertes por 100 pacientes-año en los grupos leve y moderado.

En este sentido, las principales incidencias que se hallaron fueron 267 pacientes tabaquistas, 215 con dislipemias y 192 con hipertensión arterial; en aquellos que presentaron niveles de cardiotoxicidad leve, tuvieron también los siguientes resultados, 80 con tabaquismo, 62 con dislipemias y 42 con hipertensión arterial. En aquellos con Ctox moderado se obtuvieron: 10 con tabaquismo, 7 con hipertensión arterial y 5 dislipemias. Finalmente, en aquellos con Ctox severo se obtuvieron 7 casos de Cancer y dislipemias, 6 con antecedentes de quimioterapia, y, 5 con hipertensión arterial y diabetes, demostrándose la relación multicausal entre el cáncer y corazón.

Se evaluaron un total de 5058 estudios de ecocardiografías en los cuales se observaron diferentes casos transitorios. Adicionalmente, el 78,4% de los pacientes presentaba valores anormales en cualquier momento del seguimiento, el 64,6% presentaba valores anormales en la ecocardiografía bidimensional y el 79,5% presentaba valores anormales en la ecografía avanzada.

La cardio-oncología, desde sus inicios ha tenido como meta contribuir al manejo correcto del paciente oncológico, disminuir la incidencia del daño cardiovascular y evitar las interrupciones del tratamiento y sus consecuencias; la subespecialidad de cardio-oncologia se sustenta en las técnicas de imagen cardiaca las cuales son una imprescindible herramienta para la detección y tratamiento precoz de la Ctox principalmente en la etapa reversible(38). La FEVI constituye el parámetro de referencia para monitorizar y modificar diferentes esquemas de tratamiento del cáncer. La aparición de anomalías ecocardiograficas se asocia con un mal pronóstico en la evolución de la DVI. La FEVI es utilizada para evaluar la función del VI. Los expertos recomiendan la cuantificación de la función del VI al principio del tratamiento siguiendo con evaluaciones periódicas de la función del VI para detectar cardiotoxicidad utilizando la FEVI cuantificada por el método de Simpson biplano(45). La ecocardiografía es la herramienta útil para evaluar la disfunción miocárdica antes, durante y después del tratamiento contra el cáncer(45,47). Los criterios ecocardiográficos actualmente disponibles para la cardiotoxicidad son una disminución de la FEVI en un 10% o una reducción de la FEVI <53%(14,45).

En el registro CARDIOTOX se implementó la técnica de ecocardiografía bidimensional, sin embargo, presenta limitaciones, para obtener un seguimiento preciso que denote los cambios a medida que se aplica el tratamiento anticancerígeno es recomendable utilizar la ecocardiografía tridimensional para mejorar la reproducibilidad prueba a prueba en el cálculo de la FEVI 2D(42).   

La implementación de técnicas de ecocardiografía da lugar a una mejoría  significativa de la calidad de las imágenes y de la reproducibilidad de la FEVI, con un número de estudios dentro de un nivel aceptable (≤ 5%) de diferencia media de la FEVI(39,40). En otra investigación se llevó a cabo la implementación de la ecocardiografía tridimensional  demostrando su utilidad y superioridad frente a la 2D, es más sensible y robusta para detectar Ctox inducida por antraciclinas en diferentes formas de tumores sólidos o hematológicos, tiene una menor variabilidad intra e interobservador prueba a prueba en el seguimiento de los pacientes oncológicos bajo tratamiento con QT (5,6% FEVI 3D versus  9,8% FEVI 2D) permitiendo apreciar los volúmenes del VI y la FEVI con una mejor concordancia con la RMC en pacientes con FEVI <53%(41-44), considerada la RMC el "patrón de oro" por su capacidad para detectar una DVI temprana o subclínica antes de que surjan las manifestaciones clínicas de la temible Ctox secundaria a la QT(49).  

Otras técnicas de imagen útiles en el abordaje, es la DLG. Es la deformación miocárdica un índice adimensional, expresa dicha deformación durante el ciclo cardiaco con un porcentaje respecto a la longitud inicial de las fibras miocárdicas. Es fundamental su aplicación como herramienta para detectar precozmente la CTox(46), un parámetro útil para  discriminar la contractilidad intrínseca.

Las fibras miocárdicas más suceptibles de sufrir un cualquier insulto miocárdico son las fibras subendocárdicas que tienen una orientación longitudinal y, por ende, el análisis de la deformación longitudinal es el más sensible para detectar la DVI temprana antes que la disminución de la FEVI que depende del componente radial que más tardíamente se afecta(50). Es bien sabido, que la DLG tiene un valor predictivo para predecir con exactitud la disfunción del VI subclínica antes de que se haga evidente la caída de la FEVI(45). El valor absoluto definitivo de GLS (un valor de corte óptimo de 17.5-19% de GLS), para detectar cardiotoxicidad no está claramente definido(51).  

En los estudios de cáncer de mama, incluidos los de trastuzumab, mostraron que una reducción relativa del 2-15% desde el valor inicial de DLG se asoció con una mayor tasa de cardiotoxicidad y, en consecuencia, por ser más fiable que un valor absoluto se han sugerido reducciones > 15%, desde el valor inicial para detección de precoz de DVI por Ctox, siendo publicado mediante las declaraciones de consenso de la mayoría de los expertos(42,43,45).

Basándonos en la evidencia científica de consenso podemos definir DVI subclínica con los siguientes conceptos, cuando se detecta una disminución de la DLG > 15% durante el tratamiento con QT, las disminuciones menores del 8% no se consideran reflejo de DVI, entre 8% y 15%, está indicado una vigilancia estrecha. El uso combinado de DLG y marcadores biológicos como troponinas de alta sensibilidad aumentan el valor predictivo negativo de las técnicas de deformación miocardica, siendo de gran utilidad en los cambios sutiles de los parámetros que evalúan la función del VI.

La cuantificación de la DLG, compensa la variabilidad en la cuantificación de la FEVI 2D, es un valor agregado en la monitorización de la función sistólica del VI(46,47). La utilidad de la cuantificación de la DLG en la práctica clínica de la cardio-oncologia(52) y su abordaje se resume en cuatro escenarios bien definidos en la evolución del cáncer:

  1. Medición de DLG basal como predictor de cardiotoxicidad en pacientes con riesgo de padecerla.
  2. Detección precoz del daño miocárdico por agentes cardiotóxicos.
  3. Medición de DLG para guiar el tratamiento durante la quimioterapia.
  4. Medición de DLG en sobrevivientes de cáncer.

Los siguientes diagramas esquematizan la información a tener cuenta en el momento de solicitar un estudio y la guía de monitoreo para la detección de la Ctox, útiles para la práctica de la cardio-oncología. De esta manera podemos iniciar una pronta cardioprotección cardiotóxica.

Datos a reseñar en la petición del estudio
  • Protocolo de quimioterapia utilizado
  • Momento de realización del estudio con respecto a la administración del tratamiento:
    • Basal
    • Durante el tratamiento
    • Fin del tratamiento o seguimiento
Ecocardiografía estándar
  • Peso y talla
  • Frecuencia cardiaca y presión arterial
  • Dimensiones y función del VI con FEVI por Simpson biplano
  • Dimensiones y función del VD (TAPSE, S’)
  • Parámetros básicos de función diastólica:
    • E/E
    • Velocidad máxima de regurgitación tricúspide
    • Volumen indexado de aurícula izquierda
Ecocardiografía avanzada
  • Cuantificación de la FEVI 3D
  • Cuantificación del SLG bidimensional: adquirir ≥ 3 ciclos consecutivos en plano apical de cuatro, tres, y dos cámaras, con un frame rate mínimo de 50 lpm
  • En ausencia de SLG cuantificar MAPSE y S’ medial y lateral del anillo mitral

Tabla 5.

Figura 6

Figura 6.

Conclusión

Implementaron subgrupos de pacientes que no estaban considerados en las guías de IC. El subgrupo con DVI subclínica bioquímica con DLG normal y el subgrupo con DVI detectado por DLG anormal, ambos con FEVI normal.  

Abreviaturas
  • AI: Aurícula Izquierda
  • AD: Aurícula Derecha
  • ARM: Antagonista del receptor de mineralocorticoides
  • CTox: Cardiotoxicidad
  • BC: Biomarcadores
  • BRA: Bloqueador del receptor de la angiotensina
  • BB: Betabloqueante
  • CV: Cardiovascular
  • DLG: Deformación Longitudinal Global
  • DVI: Disfunción del Ventrículo Izquierdo
  • DM: Diabetes mellitus
  • ECO: Ecocardiograma
  • FA: Fibrilación Auricular
  • FER: fracción de eyección reducida
  • FEVI: Fracción de eyección del Ventrículo Izquierdo
  • IC: Insuficiencia cardíaca
  • IECA: Inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina
  • QT: Quimioterapia
  • RT: Radioterapia
  • RMC: Resonancia magnética cardiaca
  • VD: Ventrículo Derecho
  • VI: Ventrículo Izquierdo
  • VSV: Volumen Sistólico Ventricular

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