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Resonancia magnética cardíaca sin contraste en el diagnóstico de amiloidosis cardíaca

Por 

La amiloidosis sistémica (AS) comprende un grupo raro y potencialmente fatal de enfermedades causadas por el depósito de sustancia amiloide en órganos y tejidos. El compromiso miocárdico es el principal marcador de morbilidad y mortalidad de esta población. La biopsia endomiocárdica es considerada el estándar de referencia, pero es raramente utilizada por su naturaleza invasiva. La cardio resonancia magnética (CRM) con gadolinio es considerada la técnica de imagen de elección para identificar amiloidosis cardíaca (AC), pero su uso puede verse limitado por la presencia de disfunción renal o puede ser no concluyente ante patrones de realce tardío de gadolinio (RTG) atípicos. La CRM sin contraste ha sido recientemente incorporada a la práctica clínica. Los mapas de T1 han surgido como una técnica alternativa potencialmente útil para el diagnóstico de AC. 

Revista original

Acceso al contenido original del artículo comentado: enlace

Lo mejor de la literatura en Cardio RMN
Autor: María Sol Donato

Buenos Aires, Argentina.

Antecedentes

La amiloidosis sistémica comprende un grupo relativamente poco frecuente de enfermedades caracterizadas por el acúmulo anormal de una proteína mal plegada e insoluble (sustancia amiloide) en el espacio extracelular de órganos y tejidos(1). La incidencia de la AS estimada es de entre 5,1 y 12,8 casos por millón de habitantes año según publicaciones realizadas en Minnesota, Estados Unidos e Inglaterra(2, 3). Se han identificado más de 30 tipos de proteínas precursoras de la formación de amiloide. El compromiso cardíaco es el principal determinante de morbilidad y mortalidad en esta población independientemente del tipo de amiloidosis diagnosticada. Los tipos de amiloidosis responsables de más del 95 % de los casos de AC clínicamente manifiesta son la amiloidosis AL o amiloidosis primaria, caracterizado por el depósito de proteínas de cadenas ligeras(4), y la amiloidosis ATTR, caracterizada por el depósito de transtirretina, una proteína de síntesis hepática transportadora de hormona tiroidea y retinol. La AC más frecuente es la debida al depósito de cadenas ligeras (amiloidosis AL), presente en un 50% de los casos. La ATTR puede ser de 2 tipos, la ATTRwt (wild type o salvaje) y la ATTRm, hereditaria. La ATTRwt es no hereditaria y se caracteriza por el depósito de transtirretina de secuencia genómica no mutada. Hasta la actualidad se desconoce el mecanismo por el cual se provoca el depósito de esta proteína. Este tipo de amiloidosis se ha identificado con mayor frecuencia en hombres mayores de 60 años(5,6). Estudios recientes han encontrado una prevalencia del 13% de ATTRwt en una cohorte de pacientes con insuficiencia cardíaca con función sistólica preservada, aumentando esta prevalencia al 30% en aquellos mayores de 75 años(7). Asimismo, en una cohorte de pacientes con estenosis aórtica severa en plan de implante valvular aórtico percutáneo se documentó ATTRwt en un 16 % de los casos(8). Este tipo de amiloidosis tiene especial tropismo cardíaco y sus manifestaciones principales suelen ser cardiovasculares. Sin embargo puede haber manifestaciones extra cardíacas por depósito de transtiretina en otros órganos o tejidos y que la manifestación clínica inicial se dé por síndrome del túnel carpiano, canal estrecho lumbar o ruptura traumática del tendón del bíceps. En lo que respecta a la ATTRm, es causada por una mutación genética que predispone a la inestabilidad de la estructura tetramérica de la transtiretina causando su depósito. Se han identificado más de 120 mutaciones, siendo algunas variantes génicas endémicas en regiones geográficas o grupos étnicos específicos(9,10). Por ejemplo la mutación Val30Met/Val50Met es la mutación más frecuente a nivel mundial y es endémica en zonas de Portugal, Japón y Suecia(11). Esta variante hereditaria puede generar afección neurológica predominante (neuropatía amiloide familiar) o cardíaca predominante (miocardiopatía amiloide familiar), que es causa frecuente de mortalidad. Por otro lado, la mutación Val122lle está presente en 3-4% de la población norteamericana de raza negra y se ha documentado que se asocia a un 47% más de riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca(12). Existen además casos identificados de este tipo de mutación también en población blanca. Otros tipos de amiloidosis que pueden cursar con afectación cardíaca son la amiloidosis por apolipoproteína A, amiloidosis por fibrinógeno y la amiloidosis por componente sérico A.

El compromiso miocárdico es el principal factor pronóstico en esta población,  por lo que su diagnóstico temprano y tratamiento precoz pueden condicionar la evolución clínica de la enfermedad.

En cuanto al diagnóstico de compromiso cardíaco la prueba de imagen inicial suele ser el  ecocardiograma, donde se objetiva hipertrofia ventricular izquierda, sin causa clínica que justifique la misma, como un hallazgo de alta especificidad pero baja sensibilidad. Otros parámetros ecográficos que se encuentran en estadíos más avanzados de la enfermedad y en poblaciones más seleccionadas son la dilatación biauricular, engrosamiento del septum interauricular, hipertrofia ventricular derecha, engrosamiento de válvulas auriculoventriculares, derrame pericárdico, imagen de sparkling miocárdico y strain longitudinal disminuído en segmentos basales y medios. Todos estos hallazgos hacen sospechar pero no confirman el diagnóstico de AC.

La biopsia endomiocárdica es considerada el patrón de referencia para el diagnóstico de AC al demostrar la presencia de depósitos de amiloide en tejido cardíaco. Sin embargo en la actualidad es raramente utilizada por su naturaleza invasiva.

La CRM con contraste con RTG es la modalidad de imagen de elección para identificar AC por su elevada especificidad y carácter no invasivo. Proporciona información detallada de la estructura cardíaca, funcionalidad y caracterización tisular. Los hallazgos incluyen engrosamiento miocárdico generalmente simétrico, dilatación biauricular, engrosamiento del septum interauricular y de la pared libre de aurícula derecha y patrón diastólico de características restrictivas con volúmenes ventriculares pequeños(13,14). En estadíos iniciales de compromiso miocárdico no es factible diferenciar a través de estos parámetros el compromiso miocárdico por amiloidosis de otras patologías que cursan con engrosamiento de las paredes miocárdicas.

La infiltración amiloide miocárdica se pone de manifiesto en las secuencias de RTG a través de un patrón característico de distribución no coronaria que es típicamente subendocárdico global aunque solo está presente en 25% de los pacientes. Otros patrones de RTG que se han descrito en AC, pero que no son patognomónicos de la misma, son el RTG transmural y el RTG parcheado. Asimismo la presencia de cinética anormal del gadolinio en las secuencias de sangre negra es altamente sugestiva de AC y se ha descrito recientemente una menor concentración de contraste en los segmentos apicales en pacientes con AC(15). En una revisión sistemática que comparó CRM con RTG con biopsia endomiocárdica en pacientes con sospecha de AC, se observó que esta técnica tiene una sensibilidad del 85% con un intervalo de confianza (IC 95%) del 77 al 91% y una especificidad del 92% (IC 95% 83-97%) para confirmar el diagnóstico(16).

La CRM con RTG no es sólo una excelente técnica diagnóstica sino que además confiere valor pronóstico adicional.

Sin embargo, la CRM con RTG en pacientes con sospecha de amiloidosis tiene sus limitaciones. Una de ellas reside en la aplicabilidad diagnóstica al utilizar contrastes basados en gadolinio, ya que tiene una contraindicación relativa en pacientes con disfunción renal  significativa, condición no poco frecuente sobre todo en amiloidosis AL. Por otro lado, el diagnóstico puede ser no concluyente en casos de RTG de patrón no característico, o incluso ausente, habiéndose reportado hasta un 15 % de falsos negativos. Finalmente, al carecer el RTG de información cuantitativa, se ve limitado el seguimiento de cambios a través del tiempo, que brindarán información adicional en cuanto a evolución de la enfermedad y respuesta al tratamiento.

Nuevas técnicas de CRM de caracterización tisular sin utilización de contrastes exógenos se han incorporado a la práctica clínica recientemente y ofrecen la posibilidad de sortear las limitaciones previamente descritas. Los mapas de T1 son secuencias capaces de cuantificar el tiempo de relajación longitudinal del miocardio. Mejoras técnicas en la adquisición han permitido recientemente acortar el  tiempo de apnea, lo que hace que el método sea más aplicable en la práctica clínica diaria. En 2013, investigadores del Royal Free Hospital de Londres exploraron el rol potencial de la CRM sin contraste a través de los mapas de T1 en el diagnóstico del compromiso miocárdico en pacientes con amiloidosis AL(17). Incluyeron en su estudio 53 pacientes con diagnóstico confirmado de amiloidosis AL (14 sin evidencia de afección miocárdica, 11 con posible afección y 28 con afección miocárdica comprobada por hallazgos ecocardiográficos y de biomarcadores) y los compararon con 36 sujetos sanos y 17 pacientes con estenosis aórtica moderada a severa e hipertrofia ventricular izquierda. Los autores encontraron que los valores de T1 fueron significativamente mayores en pacientes con amiloidosis AL comparado con pacientes sanos e incluso con pacientes con estenosis aórtica e hipertrofia ventricular izquierda considerable, aún ante un grado de engrosamiento miocárdico similar. El análisis de la curva ROC mostró que un valor de corte de T1 de 1020 milisegundos (ms) brindó un área bajo la curva ROC de 0.97 ± 0.01 (p < 0.001) con una capacidad diagnóstica del 92% para detectar el compromiso miocárdico. Además encontraron correlación entre los valores de T1 elevados e índices de disfunción ventricular izquierda tanto sistólica como diastólica, indicando que estos valores podrían reflejar la severidad del compromiso miocárdico. Los autores concluyeron además que valores de T1 aumentados podrían ser un marcador de la carga de amiloide y ser éste un marcador más sensible de afectación miocárdica temprana, con un rol pronóstico aún por demostrarse en estudios de mayor escala. Investigadores del mismo centro en Reino Unido publicaron en 2014 un estudio que valoró la capacidad diagnóstica de la CRM sin contraste a través de los mapas de T1 (Look-Locker modificado) para detectar compromiso cardíaco amiloideo, la carga de amiloidosis y el compromiso cardíaco temprano (18). En este trabajo fueron incluidos pacientes con amiloidosis AL, ATTR, y mutación de transtirretina sin compromiso cardíaco demostrado por estudios convencionales y se los comparó con sujetos sanos y pacientes con diagnóstico ya confirmado de miocardiopatía hipertrófica. La performance diagnóstica fue muy buena tanto para los casos de amiloidosis AL con un área bajo la curva ROC 0,84 (IC 95% 0,76-0,92), como para amiloidosis ATTR,  con un área bajo la curva ROC de 0,85 (IC 95% 0,77-0,92). Asimismo, se evidenció que el mapeo de T1 fue capaz de detectar de forma semicuantitativa la carga de amiloide en ambos tipos de amiloidosis. En lo que respecta a la detección temprana, en casos de pacientes con mutación de transtirretina, se comparó el mapeo con la centellografía con fosfatos y se evidenció una elevada concordancia de ambos métodos para el diagnóstico precoz de compromiso miocárdico. El dato llamativo del estudio fue que se encontraron valores de T1 más elevados en los pacientes con amiloidosis AL que en ATTR. Teniendo en cuenta que el mapeo mide la señal de tejidos recibida tanto desde el nivel celular como el intersticio, la diferencia podría ser resultado de la diferente extensión, distribución y carga de amiloide en ambos tipos o ser reflejo del mayor edema por toxicidad celular causada por cadenas ligeras en la amiloidosis AL. Dentro de las limitaciones de este estudio se plantea el  número bajo de pacientes enrolados, el tratarse de un estudio unicéntrico y la ausencia de comparación con histología cardíaca para establecer el diagnóstico.

Los mapeos de T1 también dan la posibilidad luego de la administración de contraste del cálculo del volumen extracelular que es expresión del espacio extracelular,  parámetro adicional para el diagnóstico de AC, ya que se ha demostrado su aumento en estos casos.

Tanto los mapas de T1 nativo como el VEC son técnicas cuantitativas que pueden tener especial utilidad en el diagnóstico precoz de la AC, seguimiento y evaluación de la respuesta al tratamiento.

Resumen del trabajo elegido

El trabajo de Bagiano y colaboradores, realizado en el Centro Nacional de Amiloidosis de Londres en Reino Unido y publicado en la revista Journal of American College of Cardiology Cardiovascular Imaging, evaluó la precisión diagnóstica de la CRM sin contraste (mapeo paramétrico T1 nativo) para la detección de AC. En el mismo fueron enrolados de forma consecutiva y prospectiva 868 pacientes con sospecha de AC ya sea por masa ventricular izquierda aumentada o por sospecha de amiloidosis sistémica. Todos los pacientes fueron sometidos a una exhaustiva evaluación clínica, incluyendo valoración de la clase funcional y prueba de caminata de los 6 minutos y valoración de bioimpedancia con cálculo de cociente agua extracelular /agua corporal total (ECW/TBW). Se realizó además análisis bioquímico completo de sangre y orina incluyendo biomarcadores como la porción N-terminal del péptido natriurético atrial tipo B  (NT pro BNP) , troponina t y detección de cadenas livianas en sangre y orina. A todos los pacientes se los valoró además con ecocardiograma doppler y CRM con gadolinio con  valoración del RTG y cálculo adicional del volumen extracelular (VEC). Aquellos pacientes con filtrado glomerular estimado menor a 30 mililitros/minuto recibieron contraste luego de una valoración individual del riesgo beneficio. A los pacientes con sospecha de amiloidosis ATTR se les realizó también centellografía ósea con bifosfonatos.

El patrón de referencia fue un combinado de parámetros clínicos, de laboratorio y de imágenes. En el caso de AC ATTR , esta se definió como la combinación de patrones típicos de amiloidosis cardíaca en la CRM, centellografía con captación grado 2 o 3 en ausencia de gammapatía monoclonal o, en caso de presencia de gammapatía monoclonal, biopsia cardíaca positiva para ATTR.

Por otro lado, la AC por AL amiloidosis se definió como la combinación de patrones típicos en la CRM y confirmación de amiloidosis AL en biopsia cardíaca o en tejidos extra cardíacos.

El estudio reclutó de manera adicional a 30 voluntarios sanos, sin historia cardiovascular, hipertensión o diabetes para el cálculo de los valores de corte de T1 nativo locales.

A todos los participantes del estudio se les realizó CRM en un aparato 1,5 Teslas con inyección de contraste endovenoso de gadolinio (0,1 milimol/kilogramo de gadoterato de meglumina) y posterior valoración del RTG. Adicionalmente se obtuvieron mapas de T1 nativo y postcontraste y se calculó el VEC. Las mediciones de mapas de T1 se realizaron tomando como región de interés el septum interventricular basal y medio en 4 cámaras. Se utilizaron secuencias  de mapeo T1 Siemens WIP1041B con adquisición de imágenes utilizando secuencias inversión-recuperación de Look-Locker modificada (MOLLI). Cabe destacar que estas mediciones fueron realizadas de manera ciega a los hallazgos del RTG. El RTG por su parte, se clasificó como patrón característico de AC o negativo para AC.

Para el análisis estadístico se definió el criterio diagnóstico como la presencia de patrón característico en el RTG. La muestra total se dividió en dos muestras, una de entrenamiento y otra de validación. Se realizaron analisis de calibración (acuerdo entre los eventos observados y predichos) y discriminación (mediante determinacion del AUC).

Se realizó un análisis de regresión logística con el T1 nativo como variable explicativa y el criterio de valoración diagnóstica como resultado, con los cuales se obtuvo la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo negativo (VPN), y el valor predictivo positivo (VPP) de los diferentes puntos de la curva ROC.

En la muestra de validación se calcularon las probabilidades predichas de la enfermedad usando los coeficientes del modelo de regresión logística de la muestra de entrenamiento en el conjunto de datos de validación.

Las características de la población se observan en la tabla 1.

 
Amiloidosis cardiaca
Amiloidosis no cardiaca
Voluntarios sanos
p amyloidosis cardiaca vs no cardiaca
n 441 427 30  
Edad (años) 71±11 64±13 46±7 <0,001
Varon (%) 75 58 53 <0,001
IMC (kg/m2) 26±5 28±5 25±4 <0,001
TAS (mmHg) 120±23 131±24 128±21 <0,001
TAD (mmHg) 72±12 77±13 75±11 <0,001
Hemoglobina (g/dl) 13,4±1,8 13,0±1,9 13,7 0,004
Hematocrito (%) 39,6±5,1 39,8±5,5 40,3±3,5 0,603
TFGe (ml/min/1,73m2) 69±22 72±25 83±12 0,04
Proteinuria (g/24h) 0,23 (0,13-1,42) 0,20 (0,13-1,27) - 0,255
Clase funcional NYHA %    I = 26,3% I = 56,9% I = 100% <0,001
II = 60,4% II = 39,1%    
III = 13,3% III = 3,7%    
IV = 0% IV = 0,3%    
Caminata 6 minutos (m) 351±136 410±142 - <0,001
NT porBNP (ng/l) 2897 (1446-5546) 288 (85-903) - <0,001
Parametros ecográficos
Area AI (cm2) 25±7 20±6 - <0,001
E´ Lateral (cm/s) 0,07±0,03 0,10±0,04 - <0,001
E/E´ 16±8 9±5 - <0,001
Tiempo de desaceleración de la onda E (ms) 197±60 223±67 - <0,001
Parámetros de CRM
Masa ventricular izquierda (g) 220±75 139±63 114±17 <0,001
VFDVI (ml) 122±38 134±41 157±19 <0,001
VFDVI indexado (ml/m2) 65±18 70±18 84±10 <0,001
VFSVI (ml) 51±30 47±31 51±8 0,044
VFSVI indexado (ml/m2) 27±15 24±15 27±4 0,007
VSVI (ml) 71±21 88±24 106±19 <0,001
VSVI indexado (ml/m2)) 38±10 46±10 56±10 <0,001
FEVI (%) 60±13 67±12 61±21 <0,001
T1 nativo (ms) 1149±63 1038±50 1020±41 <0,001
T2 (ms) 51±4 48±3 48±4 <0,001
VEC (%) 52±9 30±5 30±3 <0,001

Tabla 1. Características basales de la población. Los valores están expresados en media ± desvío estándar, porcentaje, mediana (rango intercuartilo). IMC indice de masa corporal. FEVI fracción de eyección del ventrículo izquierdo. TAD tensión arterial diastólica. TAS tensión arterial sistólica. TFGe tasa de filtrado glomerular estimada. VEC volumen extracelular. VFDVI volumen de fin de diástole de ventrículo izquierdo. VFSVI volumen de fin de sístole del ventrículo izquierdo. VSVI volumen sistólico de ventrículo izquierdo.

Los investigadores encontraron que la prevalencia de AC en esta cohorte fue del 50,8% (441 pacientes). De estos el 50,34% (222 pacientes) tuvieron un diagnóstico final de amiloidosis AL, 48,52% (214 pacientes) de ATTR amiloidosis, el 0,68% (3 pacientes) de AC de tipo desconocido, 0,22% (1 paciente) AC tipo ApoA1 y 0,22% (1 paciente) AC gelsolina.

De los 214 pacientes con diagnóstico de ATTR amiloidosis, se pudo diferenciar 146 pacientes con ATTRwt (68,22%) y 68 pacientes con ATTRm (31,77%).

No se encontró compromiso cardíaco en 427 pacientes (49,2%). De ellos hubo 166 pacientes (38,87%) que tuvieron diagnóstico confirmado de AL amyloidosis, 50 pacientes (11,70%) de amiloidosis de otros tipos.

Por otro lado, pudieron observar que 211 pacientes no cumplieron criterios diagnósticos de amiloidosis, 139 pacientes (65,87%) con otro tipo de enfermedad cardíaca y 72 pacientes (34,12%) con corazón normal. Tres pacientes murieron previo a obtenerse un diagnóstico.

Se observó en esta cohorte,  que los pacientes con AC fueron más añosos, con una media de edad de 71 años versus 64 años comparados con quienes no tenían AC y más frecuentemente hombres (75 % género masculino).

En lo que respecta a la prevalencia de proteinuria, esta fue similar en los pacientes con AC (0,23 g/24hs) comparados con  pacientes con amiloidosis no cardiaca (0,20 g/24hs) p = 0,255.

Donde se encontró una diferencia significativa estadísticamente fue en la clase funcional presentada por los pacientes con AC, siendo está más avanzada en este grupo (73,7% CF II-III versus 42,8% en pacientes con amiloidosis no cardíaca, p < 0,001).

Con respecto a mediciones de laboratorio se destacan los valores hallados de NT pro BNP más elevados en el grupo de AC (2897 ng/lt versus 228 ng/lt en pacientes con amiloidosis no cardíaca, p <0,001).

En cuanto a los parámetros ecocardiográficos hallados, los pacientes con compromiso cardíaco amiloideo presentaron mayor tamaño auricular y con mayor frecuencia parámetros de disfunción diastólica y signos indirectos de aumento de la presión de fin de diástole que los pacientes sin compromiso cardíaco.

Con respecto a los hallazgos en la CRM, los pacientes con diagnóstico de AC tuvieron mayor masa ventricular izquierda absoluta e indexada, menores valores de volumen sistólico total e indexado y valores aumentados de T1 nativo, T2 y VEC.

En lo que respecta a los valores hallados de T1 nativo y su capacidad diagnóstica, se obtuvieron los resultados que se detallaran a continuación. En la muestra de entrenamiento el T1 nativo presentó una elevada precisión diagnóstica para discriminar AC, con un área bajo la curva ROC (AUC) de 0.93. El punto de corte óptimo de T1 nativo calculado en esta cohorte fue de 1091 milisegundos (score z 1.7), con un VPN del 85% y un VPP del 87%.

Un valor de corte de T1 menor a 1036 milisegundos tuvo un VPN del 98% mientras que un valor de corte mayor a 1164 milisegundos tuvo un VPP para el diagnóstico del 98%.

Hubo un 58% de los pacientes que tuvieron un valor de T1 nativo entre 1036 y 1164 milisegundos, definiéndose este grupo como de probabilidad intermedia de tener AC.

Si a esta población de probabilidad intermedia se le agregaba el cálculo del VEC, la precisión diagnóstica aumentaba de manera sustancial, obteniéndose un AUC de 0.976 (IC  95%: 0.965-0.987; p < 0,0001).

Figura 1. Curva ROC para discriminar amiloidosis cardíaca.

La precisión diagnóstica del valor de corte de T1 considerado como óptimo por los investigadores no fue influenciada por distintos grados de disfunción renal, anemia, proteinuria en rango nefrótico y aumento de la masa corporal indexada por superficie corporal.

En cuanto a la muestra de validación, el modelo mostró una adecuada calibración, objetivandose resultados comparables en la muestra entrenamiento y validación.

Los investigadores  llevaron a cabo un análisis de regresión multivariado para evaluar variables explicativas de T1 nativo, luego de desafiarlas con distintas variables clínicas, de laboratorio y de imágenes, observando que solamente el valor del VEC y T2 permanecieron como predictores independientes de AC (p < 0,001, para ambas).

Finalmente, a raíz de los resultados y puntos de corte obtenidos de T1,  los autores desarrollaron un algoritmo clínico diagnóstico como guía para la utilización de contraste en pacientes con sospecha de AC, con la intención de excluir o confirmar la AC y a su vez limitar la innecesaria exposición a contraste (figura 2).

Figura 2. Algoritmo diagnóstico en pacientes con sospecha de amiloidosis cardíaca.

Discusión

El estudio de Baggiano y colaboradores es el primer estudio prospectivo que enrola una cohorte numerosa de pacientes, cuyo objetivo fue investigar la precisión diagnóstica de la CRM sin contraste para el diagnóstico de AC. Hasta la publicación de este ensayo solo se tenía evidencia de la posible utilidad de los mapas de T1 a través de resultados de estudios retrospectivos de escaso número de pacientes.

La posibilidad de realizar un diagnóstico de compromiso cardíaco amiloideo sin necesidad  de contraste tiene especial relevancia clínica en el escenario de la disfunción renal evitando, fundamentalmente, el riesgo de fibrosis sistémica nefrogénica. Por otro lado, la posibilidad de utilizar la CRM sin contraste permitiría evaluar cambios en el seguimiento para valorar evolución de la enfermedad y respuesta al tratamiento, sin preocupación adicional acerca de los depósitos cerebrales asociados a la administración reiterada de contrastes basados en gadolinio. Asimismo, los mapas de T1 podrían aumentar la precisión diagnóstica en casos de RTG de patrones no concluyentes o ausentes.

Por otro lado, este estudio es el primero en revelar que la precisión diagnóstica de los mapas de T1 es elevada, independientemente del grado de disfunción renal, proteinuria, anemia y masa ventricular indexada. El valor de corte óptimo de T1 calculado por los autores permitió realizar el diagnóstico de AC en un 42% de la población sin necesidad de la utilización de contraste. Este es un hallazgo no menor, ya que, evitaría que en la práctica clínica, un número cercano a la mitad de los pacientes pueda tener su diagnóstico sin utilizar contraste, beneficio aún de mayor peso en casos de insuficiencia renal documentada.

Cuando se comparó el mapeo de T1 con diferentes parámetros tanto clínicos como ecocardiográficos y de CRM, el mapeo mostró ser superior a todos los parámetros excepto al del VEC, que requiere el uso de contraste.

En el grupo de pacientes de probabilidad intermedia (T1 nativo ≥ 1036ms ó ≤ 1164ms) de esta cohorte, que fue del 58%, al agregarse el valor del VEC al algoritmo diagnóstico se aumentó de forma sustancial la precisión diagnóstica (AUC 0,976;IC 95% 0,965-0,987; p < 0,0001). Basándose en este hallazgo es que los autores proponen un algoritmo diagnóstico muy interesante en el que valores de T1 nativo bajos (menores a 1036 milisegundos) descarten AC, valores elevados (mayores a 1164 milisegundos) confirmen diagnóstico de AC y valores intermedios (T1 nativo entre 1036 y 1164 milisegundos) sean valorados adicionalmente con contraste de gadolinio y cálculo del VEC para aumentar la precisión diagnóstica.

Sin embargo, este estudio tiene ciertas limitaciones que ameritan su análisis y discusión.

En primera instancia, al igual que los estudios de T1 nativo que lo precedieron, es un estudio unicéntrico, por lo que los resultados no pueden extrapolarse a otros centros. Por otro lado, existen limitaciones inherentes al método y que hacen que los valores hallados de corte y de normalidad no puedan generalizarse. Diferentes equipos de CRM y secuencias de mapeo de T1 tienen diferentes rangos de normalidad, por ejemplo los valores de T1 nativo son mayores cuando se miden con equipos de 3 Teslas que con equipos de 1,5 Teslas.

Es por este motivo que se recomienda en la actualidad que cada centro tenga sus propios valores de referencia locales, por lo menos hasta que se estandarice y se reglamente la medición de T1 a nivel regional o global.

Adicionalmente, tiene que considerarse como posible el sesgo de selección de pacientes, al tratarse de pacientes seleccionados con alta sospecha clínica y derivados a un centro especializado en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con amiloidosis. Este sesgo podría limitar la extrapolación de resultados, ya que, en una población con una prevalencia distinta, la precisión diagnóstica cambiaría también. Por ejemplo, en escenarios en los que el recurso de la CRM es más limitado, posiblemente los pacientes que accedan a éste estudio lo hagan con una mayor sospecha clínica aún, haciendo que la prevalencia de AC sea más elevada y por ende aumente el valor predictivo positivo y disminuya el valor predictivo negativo de los valores de corte establecidos.

Otro factor a tener en cuenta sobre los valores de corte de T1 propuestos es si deberían utilizarse independientemente del tipo de amiloidosis, ya que como se ha descrito previamente existe evidencia de que los pacientes con amiloidosis AL presentan valores de T1 mayores que aquellos con amiloidosis ATTR.

Otra limitación importante es que en más de la mitad de los casos en esta cohorte,  se necesitó utilizar contraste para definir el diagnóstico (población con valores de T1 intermedios), no pudiendo prescindir de los contrastes basados en gadolinio de manera global en el protocolo diagnóstico.

Por otro lado, sabemos que la histología cardíaca es el método de referencia para el diagnóstico de certeza de AC. Sin embargo, en este estudio solo al 5 % de la población se le realizó biopsia cardíaca. A pesar de que es un factor limitante, se comprende la dificultad en la utilización de la misma por su naturaleza invasiva en los tiempos actuales.

Por último, teniendo en cuenta la utilidad clínica de la CRM sin contraste en el subgrupo de pacientes con filtrado glomerular menor a 30 ml/minuto/m2, que en esta población fue del 5 %, sería interesante valorar la performance del algoritmo propuesto en una población con estas características pero con un mayor número de pacientes.

Al realizar un análisis de calidad de la evidencia de un artículo de precisión diagnóstica, se debe comenzar por intentar reproducir la pregunta clínica que los autores quieren responder mediante el trabajo realizado (19).

En este caso podríamos descomponer la pregunta en el modelo PICO, de la siguiente manera:

  • Población: pacientes con sospecha de amiloidosis cardiaca
  • Intervención: mapeo T1 en CRM
  • Comparación: estándar de referencia combinado (incluyendo características clíniconaliticas, ecocardiográficas, CRM con gadolineo, histológicas)
  • Outcome (desenlaces):  precisión diagnóstica (Sensibilidad, especificidad, VPP, VPN, ROC AUC)

Subsiguientemente se debería analizar el cumplimiento de las siguientes características:

  1. Existe duda diagnóstica en la población a estudiar
    Si, en el estudio se incluyeron pacientes que tenían sospecha clínica de amiloidosis cardíaca. Cabe destacar que los pacientes fueron de alta sospecha clínica y habían sido derivados por este motivo a un centro especializado, lo que podría modificar la probabilidad pre test.
  2. ¿Hubo una comparación ciega e independiente con un estándar de referencia?
    Al evaluar este punto podemos confirmar que en el estudio los evaluadores tanto del T1 nativo como de los resultados del estándar de referencia combinado se encontraban ciegos.
  3. ¿Influyeron los resultados de la prueba que se está evaluando la decisión de realizar el estándar de referencia?
    No, podemos concluir que no hubo sesgo de verificación ya que, el estudio evaluado no influyó en si se realizaba el estándar de referencia combinado o no.
    El mapeo de T1 nativo en CRM se realizó en todos los pacientes (excepto en 3 que fallecieron antes de poder realizarse el estudio), independientemente de la realización del estándar de referencia combinado (el cual no incluía mapeo T1).
  4. ¿Se describieron los métodos para realizar la prueba con suficiente detalle para permitir la replicación?
    Si bien se describen detalladamente los métodos utilizados para la adquisición de mapas T1, los valores de T1 miocárdico hallados varían según la secuencia de pulsos utilizada, el campo magnético del resonador (1,5 versus 3 Tesla) y el método de medición utilizado.
  5. ¿Se presentan los coeficientes de probabilidad (CP) de los resultados de las pruebas o se proporcionan los datos necesarios para su cálculo?
    Los coeficientes de probabilidad no se presentan como tal en el artículo, pero sí la sensibilidad y especificidad del método evaluado. En este punto me gustaría destacar que en una edición posterior de la revista se publica una carta al editor de Aimo y colaboradores (20), quienes justamente critican la no utilización de los coeficientes de probabilidad positivo (CPP) y negativos (CPN) para la discriminación del punto de corte de T1 nativo, refiriendo que los valores de corte hubieran sido más precisos si se hubieran seleccionados a traves de los CP, los autores en la respuesta nos brindan los valores de los CP, mostrando que los puntos de corte del T1 nativo de 1036ms y de 1164ms se corresponden con un CPN de 0,02 y de un CPP de 32 (21).
  6. ¿Se puede reproducir e interpretar el estudio diagnóstico de la misma manera en mi entorno?
    En el estudio los autores adjuntan un apéndice suplementario donde describen el método utilizado de manera minuciosa lo que nos permite reproducirlo, pese a esto, hay que tener en cuenta que la reproducibilidad y la interpretación va a estar limitadas por la necesidad de contar con la misma tecnología.
  7. ¿Los resultados son aplicables a mi paciente?
    Para desarrollar esta pregunta es importante verificar la correcta descripción de los criterios de inclusión y exclusión. Baggiano et al. detallan exhaustivamente estos criterios, por lo cuál podría aplicar estos resultados a mis pacientes se estarían abarcados dentro de los criterios de inclusión.
  8. ¿Los resultados cambiarán el manejo de mi paciente?
    Este es un detalle relevante que se relaciona con la diferencia de los conceptos de precisión diagnóstica y de utilidad diagnóstica. La precisión de un método diagnóstico es un predictor indirecto del efecto de test diagnóstico en el estado de salud del paciente. El mismo nos puede brindar la exactitud con la que podemos distinguir entre paciente con la enfermedad y los paciente sanos.  Por otra parte, la utilidad de un método diagnóstico se determina por la capacidad de cambiar los desenlaces clínicos relevantes para el paciente con una terapéutica dirigida luego de la obtención de los resultados de la prueba diagnóstica. En general es un tipo de estudio aleatorizado, que se realiza luego de que se haya definido la precisión del método estudiado.
    El trabajo de Boggiano y colaboradores es un estudio de precisión que podría dar lugar a un estudio posterior de utilidad diagnóstica, donde se valore el efecto directo de la intervención diagnóstica en desenlaces clínicamente relevantes (por ejemplo mortalidad, calidad de vida, internaciones por insuficiencia cardíaca, etc.).
  9. ¿Cuáles son los beneficios y riesgos de aplicar el estudio?
    Los beneficios de la aplicación del T1 nativo en CRM son múltiples, en primer lugar poder realizar un diagnóstico preciso de compromiso cardiaco en pacientes con amiloidosis sin necesidad del uso de contraste endovenoso a través de  un análisis simple,  con la posibilidad de realizarlo en una única apnea (una apnea por cada mapa de T1), y también es de destacar la potencialidad de hacer un mapeo T1 de todo el corazón en caso de considerarse necesario.
    Los riesgos son muy bajos, estos son similares a cualquier resonancia.

Finalmente para analizar la calidad de la evidencia he realizado con el software GradeProGDT (22), el siguiente cuadro:

Cuadro

Cuadro.

Por lo expuesto podemos concluir que este estudio de precisión diagnóstica de CRM con T1 nativo para el diagnóstico de compromiso amiloideo cardiaco en pacientes con sospecha de amiloidosis sistémica, presenta una alta calidad de evidencia.

El ideal de una técnica diagnóstica de AC debiera ser precisa, como ha demostrado ser el mapeo de T1 en este estudio, pero que además sea reproducible (aún por demostrarse) e idealmente que pueda realizarse sin requerimiento adicional de contraste (posible en una elevada proporción de los pacientes enrolados). Aún queda por demostrarse en estudios futuros si el mapeo T1 es capaz de cuantificar con precisión la carga de amiloide, si es capaz de detectar formas más precoces de AC comparado con la RMC con gadolinio,  si proporciona un  valor pronóstico adicional y cuál es su utilidad clínica.

Conclusión

La CRM a través de los mapas de T1 nativo permitiría confirmar o excluir el diagnóstico de AC en pacientes con sospecha de AS sin necesidad de utilizar contraste endovenoso.

Abreviaturas
  • AC: Amiloidosis cardíaca
  • AS: Amiloidosis sistémica
  • AUC: Área bajo la curva ROC
  • CRM: Cardiorresonancia Magnética
  • ECW/TBW: Cociente agua extracelular/agua corporal total
  • IC: Intervalo de confianza
  • Ms: Milisegundos
  • NT Pro BNP: Porción N terminal del péptido natriurético tipo B
  • RTG: Realce tardío de gadolinio
  • VEC: Volumen extracelular

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