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Predicción de las complicaciones cardíacas de la talasemia mayor en la era de la resonancia magnética cardíaca generalizada: un estudio multicéntrico prospectivo mediante un enfoque multiparamétrico

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La insuficiencia cardíaca es la primera causa de muerte en pacientes con Talasemia beta o Talasemia Mayor (TM) Las transfusiones repetidas generan una sobrecarga orgánica de hierro con depósitos a distintos niveles, entre ellos el miocardio. Esto produce una miocardiopatía infiltrativa o por depósito que se manifiesta principalmente con insuficiencia cardíaca de predominio congestivo, pero tambien con arritmias e incluso síncope, muerte súbita o angina.

Las secuencias de eco de gradiente potenciadas en T2* de la Cardiorresonancia Magnética (CMR) se usan ampliamente para identificar, cuantificar y monitorizar la sobrecarga de hierro a nivel miocárdico. Su valor pronóstico además ha sido demostrado de forma que en líneas generales valores altos de T2* traducen una menor sobrecarga tisular de hierro, una buena respuesta al tratamiento quelante y un menor riesgo de desarrollo de disfunción ventricular e insuficiencia cardíaca.

Sin embargo, una vez controlados los depósitos de hierro y optimizado el tratamiento quelante, la relación de los valores T2* con la aparición de eventos clínicos en el seguimiento pierde fuerza. Esto traduciría la posibilidad de nuevos mecanismos deletéreos del hierro o de lesiones ya irreversibles a nivel celular. En cualquier caso, serían necesarios nuevos factores predictores más allá de la cuantificación de la sobrecarga férrica que ayuden a optimizar la estratificación pronóstica de estos pacientes. El artículo revisado trata de demostrar las ventajas de aprovechar el potencial multiparamétrico del estudio con CMR en este contexto.

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Lo mejor de la literatura en Cardio RMN
Autor: Juan Antonio Requena Ibáñez

Córdoba, España.

Antecedentes

La insuficiencia cardíaca es la primera causa de muerte en pacientes con Talasemia beta o Talasemia Mayor (TM).

En este tipo de pacientes se produce una sobrecarga de hierro con acúmulo en distintos tejidos, hígado, miocardio, páncreas, tiroides, gónadas, hipófisis… Estos depósitos no guardan una relación directa entre ellos, de forma que por ejemplo podemos encontrar pacientes con importante afectación hepática y mínima cardíaca. El origen de la sobrecarga de hierro está en las transfusiones repetidas y por tanto se trata de un mecanismo de hemocromatosis secundaria.

A nivel cardíaco específicamente la sobrecarga de hierro (SDH) conduce en estadios avanzados a una miocardiopatía dilata de origen tóxico, junto con trastornos del ritmo, insuficiencia cardíaca y muerte súbita. Se trata por tanto de una miocardiopatía por depósito o infiltrativa, en la que particularmente, el acúmulo de hierro es intracelular. Este afecta principalmente a epicardio, después subendocardio y por último mesocardio. En los estudios de anatomía patológica el aspecto general del corazón muestra un tono marrón óxido. Su peso suele estar aumentado, acorde al grado de hipertrofia. Generalmente el miocardio ventricular se afecta más que el miocardio auricular, concretamente las células musculares más que aquellas que forman parte del tejido de conducción. A pesar de que tradicionalmente se ha utilizado la biopsia endomiocárdica derecha para obtener muestras de hierro tisular, la vertiente derecha del septo interventricular suele estar respetada.

Tanto en ecocardiografía como en CMR se ha observado que aquellos pacientes con depósitos de hierro en grado ligero-moderado presentan principalmente un grosor de paredes aumentado, con aumento de la masa ventricular y de los volúmenes auriculares. Por contra, aquellos con sobrecarga de hierro severo presentan dilatación ventricular y datos compatibles tanto con disfunción diastólica como sistólica.

A diferencia de lo que se pensaba anteriormente, los depósitos miocárdicos de hierro no se relacionan con los depósitos a otros niveles, por lo que la CMR juega un papel fundamental en la evaluación no invasiva y directa de la carga férrica a nivel cardíaco. Las secuencias de eco de gradiente potenciadas en T2* y su cuantificación tanto en el septo interventricular como a múltiples niveles ha demostrado ser un método reproducible, válido y cuantitativo para el manejo de la sobrecarga de hierro.

Gran parte del desarrollo de la enfermedad presenta un curso subclínico y la aparición de síntomas va ligada al mayor o menor grado de depósito y de forma indirecta por tanto, al número de unidades de sangre transfundidas. Habitualmente la primera manifestación clínica es la insuficiencia cardíaca de predominio congestivo. Le siguen de lejos las arritmias, especialmente supraventriculares (flutter y fibrilación auricular) y bloqueos auriculoventriculares. De forma excepcional se han reportado pacientes con síncope, muerte súbita e incluso angina como primera manifestación de la enfermedad.

El tratamiento quelante intensivo y temprano revierte el curso de la enfermedad y consecuentemente, su pronóstico. Es crucial identificar a aquellos pacientes que se van a beneficiar del inicio del tratamiento antes de que alcancen la etapa clínica de la enfermedad, cuando la mortalidad es mayor y al parecer las lesiones miocárdicas dejan de ser reversibles.

A pesar de esto, es importante puntualizar que sin embargo, el tratamiento quelante no consigue frenar el deterioro funcional en ciertos casos de afectación miocárdica, incluso cuando se logra la reversión total de los depósitos de hierro. Se han propuesto varios mecanismos en este contexto, como la lesión tóxica directa del hierro a nivel enzimático con daño a celular ya irreversible. Es quizás en este punto donde el abordaje multiparamétrico de la CMR pueda aportar nuevos factores predictores más allá de la sobrecarga de hierro.

Resumen del Trabajo

El estudio con CMR T2* es altamente sensible para detectar la sobrecarga de hierro en pacientes con TM. La CMR además proporciona información tridimensional de estos depósitos, que pueden adoptar diferentes patrones de afectación, lo que se ha correlacionado en algunos estudios con el riesgo de presentar complicaciones cardíacas, insuficiencia cardíaca o disfunción ventricular.

Sin embargo, la CMR es ampliamente conocida por ser una técnica que permite un estudio multiparamétrico y global de la función y estructuras cardíacas. No sólo es el estándar de referencia para cuantificar los parámetros auriculares y ventriculares, sino que además permite caracterizar el tejido miocárdico y valorar la presencia de fibrosis miocárdica. Dada la falta de estudios que determinen la relación de un abordaje integral con CMR con posibles predictores cardíacos en pacientes con TM, el presente trabajo tiene como objetivo analizar de forma prospectiva el valor pronóstico de la CMR para insuficiencia cardíaca y arritmias utilizando precisamente una evaluación multiparamétrica (más allá de la sobrecarga de hierro).

Es un estudio multicéntrico con 537 pacientes con TM, sometidos a una primera CMR entre el año 2004 y 3008. Por protocolo los pacientes realizan un seguimiento con CMR cada 18 meses (+/-3 meses) El seguimiento clínico continuó hasta el año 2012. Se trata de una población de origen italiano.

Tal como recomienda el documento de consenso de la Society for Cardiovascular magnetic Resonance (SCMR) y la European Association for Cardiovascular Imaging (EACVI) los equipos utilizados para la detección de hierro fueron de 1,5 Teslas. En cuanto al resto de aspectos técnicos, utilizaron una antena phase array de ocho elementos, un protocolo de apnea en espiración máxima y sincronización con ECG.

Para estudiar la sobrecarga de hierro se utilizaron secuencias de eco de gradiente potenciadas en T2*, con cortes ventriculares a nivel basal, medio y apical. De acuerdo con los documentos anteriores, el septo interventricular suele ser el punto anatómico utilizado como región de interés para tomar las medidas del tiempo de T2*. En este estudio sin embargo se calcularon además los valores de T2* para los 16 segmentos del ventrículo izquierdo. Además, el software determinó el valor global ventricular acorde a la media del valor de cada segmento por separado. También se obtuvieron valores de T2* hepático.

La principal fuente de información anatómica y funcional fueron las secuencias cine balanced steady state free precesion (b-SSFP). Las imágenes en cine se obtuvieron de forma secuencial en cortes de 8mm en eje corto. El área de las aurículas se obtuvo en la proyección apical y en sístole final ventricular.

Para estudiar el fenómeno de realce tardío se utilizaron secuencias potenciadas en T1 derivadas de las anteriores (b-SSFP) a las que como es habitual, se añadió un pulso de inversión capaz de anular la señal del miocardio sano (hipointenso) y así exacerbar el contraste con las zonas de realce patológico (hiperintenso). Este tipo de secuencias fueron adquiridas 10-18 minutos después de la transfusión del medio de contraste elegido, en este caso Gadobutrol (Gadovist, 0,2mmoL/kg) Precisamente debido al uso de medios de contraste, este tipo de secuencias no pudieron llevarse a cabo en aquellos pacientes con filtrado glomerular menor de 30ml/min/1,73 m2. Razonablemente los focos de captación de contraste de gadolinio fueron considerados significativos o válidos cuando eran visualizados en más de una proyección.

El término complicaciones cardíacas incluyó: Insuficiencia cardíaca, arritmias e hipertensión pulmonar. En cuanto a los criterios diagnósticos, tanto para la insuficiencia cardíaca como para el diagnóstico de arritmias, se utilizó la definición acorde con las guías de la American Heart Association y American College of Cardiology. La disfunción ventricular fue diagnosticada en presencia de una fracción de eyección (tanto del ventrículo izquierdo como el derecho) por debajo de 2 desviaciones estándar con respecto a los valores de referencia normalizados para edad y sexo. Se consideró dilatación auricular por encima de 15cm2/m2 (área). La Hipertensión pulmonar fue diagnosticada en presencia de una velocidad del jet transtricuspídeo mayor de 3.2m/s en presencia de signos y síntomas compatibles. Los niveles de ferritina séricos entre 1000 y 2500 fueron considerados indicativos de un deposito de hierro ligero-moderado, y por encima del nivel alto, elevado.

Siguiendo la evidencia actual, el valor de corte para el tiempo de T2* fue de 20ms, tanto en la valoración de los segmentos de forma individual como a nivel global de todo el ventrículo.

Además de su cuantificación también se estudió el patrón de afectación miocárdica. De esta forma se identificaron cuatro patrones:

  1. Sin sobrecarga de hierro (Todos los segmentos con T2* igual o superior a 20ms)
  2. Sobrecarga de hierro con patrón heterogéneo (algunos segmentos afectados, con T2* igual o inferior a 20ms y otros no) y con T2* global mayor de 20ms.
  3. Sobrecarga de hierro con patrón heterogéneo (algunos segmentos afectados y otros no) con T2* global menor a 20ms.
  4. Sobrecarga de hierro con patrón homogéneo. (Todos los segmentos afectados, con valores T2* inferiores a 20ms)

Los análisis estadísticos incluyeron estudio unimodal y multivariante, y los resultados expresados con hazard ratio (HR) y 95% de intervalo de confianza. Se utilizaron curvas de Kaplan-Meier para relacionar el desarrollo de un evento clínico durante el tiempo con un determinado factor. También se utilizó Long Rank para comparar estos resultados y como es habitual, una p menor de 0,05 fue considerada estadísticamente significativa.

Finalmente, todos los pacientes en este trabajo fueron sometidos a una evaluación multiparamétrica con CMR: sobrecarga de hierro hepática y cardíaca, estudio de fibrosis miocárdica con realce tardío de gadolinio, determinación de volumen auricular y función bi-ventricular.

Se recogieron eventos cardíacos en 36 pacientes: 18 episodios de insuficiencia cardíaca (Incidencia de 0.8% por año), 16 de arritmias (0.7% por año) y 2 de hipertensión pulmonar. Este último evento no fue analizado, precisamente por su baja incidencia. La incidencia de insuficiencia cardíaca y de arritmias también fue significativamente inferior a la reportada por la literatura, lo que puede explicarse por las mejorías en el tratamiento quelante11 desde el momento de publicación de los estudios de referencia y por el inicio agresivo del mismo, que realmente marca un cambio pronóstico en los pacientes.

Los valores de T2* presentaron una menor relación de la esperada con eventos cardíacos. En este contexto, el artículo apoya la importancia de un estudio multiparamétrico con CMR, incluyendo parámetros de tamaño y función ventricular, así como realce tardío de gadolinio para estratificar mejor el riesgo.

En el análisis univariante el género masculino y la diabetes fueron identificados como factores predictores. De los parámetros obtenidos con la CMR, se obtuvieron los siguientes:

  • La sobrecarga de hierro.
  • La disfunción ventricular.
  • La fibrosis miocárdica.
  • La dilatación auricular.

En el análisis multivariante los factores de riesgo independientes fueron de forma significativa:

  1. La fibrosis miocárdica, detectada en las secuencias de realce tardío de gadolinio.
  2. El patrón de afectación homogéneo ventricular de los depósitos de hierro.
  3. La disfunción ventricular.

En esta cohorte de pacientes, los marcadores tradicionales de sobrecarga férrica para complicaciones cardíacas, como la concentración hepática o sérica de ferritina perdieron su poder predictivo. La CMR detectó depósitos miocárdicos preclínicos en pacientes sin depósito de hierro en ningún otro nivel del organismo.

Con un mejor control de la sobrecarga de hierro, la fibrosis miocárdica aparece como el mayor factor predictor de insuficiencia cardíaca y demás complicaciones cardíacas. Las implicaciones pronósticas del RTG son bien conocidas en otras miocardiopatías, no tanto en la TM. Tal y como referencia este estudio, existe bibliografía al respecto que pone de manifiesto que la fibrosis ventricular es un hallazgo común (en torno al 20%) en la población italiana con TM, lo que se correlaciona con la edad, con el remodelado cardíaco adverso, diabetes e infección por el virus de la hepatitis C.

En cuanto a la utilidad de la CMR para la detección de arritmias cardíacas, sólo la dilatación auricular apareció como un factor de riesgo. Sin embargo, desapareció como factor de riesgo cuando el antecedente de arritmia fue incorporado al modelo y tampoco fue significativo en el análisis multivariante. Todas las arritmias detectadas fueron supraventriculares guardando una débil relación con los depósitos de hierro.

Discusión y análisis

En este estudio se pone de manifiesto como los marcadores tradicionales de sobrecarga férrica para complicaciones cardíacas, como la concentración hepática o sérica de ferritina han perdido su poder predictivo. El acúmulo de hierro presenta una dinámica diferente en función de cada tejido, de forma que los depósitos a nivel cardíaco no tienen porqué guardar relación con la detección a nivel sérica o hepática2. En este contexto emerge la importancia de determinar de forma no invasiva, dirigida y directa la afectación a nivel miocárdico y es aquí donde la CMR desempeña su papel histórico en pacientes con TM.

Existen dos métodos para la estimación del hierro con CMR3. Uno de ellos es la relación de la intensidad de señal entre el tejido en cuestión y otro tejido considerado virgen, como el músculo o la grasa. El segundo método, que es el que se utiliza en este trabajo, es la relaxometría, que permite estudiar la concentración de hierro gracias al efecto del mismo sobre el tiempo de relajación T2*. De esta forma la relación es inversamente proporcional entre la sobrecarga de hierro en un tejido y el valor que aporta el T2*. Es el método más sensible y reproducible4.

El valor pronóstico que aportan las secuencias de eco de gradiente potenciadas en T2* ha sido ampliamente demostrado:

Se asume que los efectos deletéreos del hierro están ligados, al menos en parte, a la cantidad del mismo acumulado en los tejidos. De esta forma, el tratamiento quelante, al vaciar estos depósitos, consigue una reversión del deterioro funcional cardíaco. Por tanto, valores altos de T2* (menor sobrecarga de hierro) asocian un menor riesgo de desarrollo de disfunción ventricular e insuficiencia cardíaca y viceversa. Recientemente también hay datos que apuntan a una relación del mismo tipo con la función diastólica. Por su parte también hay evidencia del papel del T2* como guía tras el tratamiento, de manera que incremento de sus valores (reducción de los depósitos) se traduce en una mejoría de la función sistólica5,6,7.

La aparición eventos en este trabajo no es totalmente superponible a la descrita en la literatura tradicional (estudios no recientes) La incidencia de insuficiencia cardíaca y de arritmias es mucho menor a la esperada, lo que podría explicarse precisamente por la mejora y expansión del tratamiento quelante en los últimos años.

A pesar de todo esto, una correcta depleción de los depósitos de hierro no asegura completamente en todos los casos una buena evolución de la enfermedad. De hecho, se han descrito algunos casos, en los que a pesar de haberse revertido correctamente la sobrecarga de hierro, no se consigue revertir ni frenar el avance de la disfunción ventricular8. Una vez optimizado el tratamiento quelante y controlados los depósitos de hierro, este trabajo muestra precisamente como la relación de los valores de T2* con la aparición de eventos ya no es tan buena.

En este contexto, parece positivo el estudio multiparamétrico con CMR, en la medida en que permite una estratificación más precisa del riesgo en pacientes con TM más allá del análisis exclusivo de la sobrecarga férrica. Este abordaje integral debe incluir la cuantificación de los parámetros de función y anatomía ventricular y auricular, además de secuencias de realce tardío de gadolinio.

Este trabajo señala que la caracterización tisular y la detección de fibrosis, ampliamente estudiadas en otras miocardiopatías, podrían cumplir también un papel pronóstico en la miocardiopatía por depósito de hierro. Señalan que incluso pequeños focos de realce tardío de gadolinio pueden traducir fibrosis y daño miocárdico en este contexto. El análisis multivariante mostró su relación con el desarrollo de insuficiencia cardíaca y demás eventos cardíacos, independientemente de la sobrecarga de hierro o de la disfunción ventricular. Esto refuerza una vez más el valor pronóstico añadido de las secuencias de realce tardío de gadolinio, en un escenario poco estudiado, y muy dirigido por las secuencias T2*, como es el de la sobrecarga de hierro.

En cuanto a las limitaciones deberíamos señalar que la muestra de población es toda de origen italiano y por tanto, con un acervo genético presumiblemente homogéneo. Los valores de referencia de insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular o incluso porcentaje de fibrosis miocárdica en esta población podrían no ser extrapolables a poblaciones con un origen étnico diferente.

Finalmente, la CMR no sólo sería útil en el caso de pacientes con sospecha clínica de TM, sino también para identificar otras posibles patologías cuya vía de acción sea similar, como la hemocromatosis primaria. En estos casos el origen de la sobrecarga de hierro reside en una elevada absorción de este componente a nivel gastrointestinal. Tiene un origen genético y es transmitida con carácter autosómico recesivo. A diferencia de la TM, no cursa con anemia, por lo que las flebotomías sí pueden considerarse como parte del tratamiento además de los agentes quelantes.

La presencia de hemocromatosis cardíaca debe tenerse en cuenta en todo paciente con insuficiencia cardíaca en estudio, especialmente en determinados contextos como las transfusiones repetidas o la afectación a otros niveles del organismo. Dado que la CMR desempeña un papel cada vez mayor en el estudio de la disfunción ventricular de causa desconocida, parece razonable extender el uso de las secuencias secuencias de eco de gradiente potenciadas en T2* al ser un método no invasivo y altamente sensible en la detección de hierro tisular. En este contexto, además, las secuencias de realce tardío de gadolinio podrían informar acerca de fibrosis miocárdica y de lesiones a nivel celular en principio no reversibles.

Conclusión

El trabajo analizado subraya las ventajas del potencial multiparamétrico de la CMR en pacientes con TM, más allá de la sobrecarga de hierro. El tamaño auricular, la fibrosis miocárdica, la disfunción ventricular y el patrón de distribución férrico actuarían como factores predictores de eventos. La presencia de fibrosis concretamente podría implicar lesiones a nivel celular no reversibles e independientes de una buena respuesta al tratamiento quelante.

Abreviaturas
  • CMR: Resonancia magnética cardíaca
  • TM: Talasemia Mayor

Bibliografía

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