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Asociación de fibrosis miocárdica y eventos cardiovasculares: el estudio multi-étnico de ateroesclerosis (MESA)

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La fibrosis de remplazo es típica de ciertas patologías que afectan el miocardio (infarto agudo al miocardio o la amiloidosis, son ejemplos), sin embargo, la asociación de fibrosis difusa con otros eventos cardiovasculares (ECV) es menos clara y puede estar influyendo en la evolución negativa, por lo que determinarla servirá para iniciar manejo oportuno que evite su progresión y el deterioro clínico del paciente. Este trabajo compara los hallazgos de fibrosis focal o difusa, entre pacientes con y sin ECV en la cohorte del estudio multiétnico de la ateroesclerosis (MESA, por sus siglas en inglés), utilizando resonancia magnética cardiaca (RMC) y el mapeo T1, con y sin contraste (el método no invasivo más aproximado a los hallazgos histopatológicos).

Revista original

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Lo mejor de la literatura en Cardio RMN
Autor: Carlos Roberto Ochoa Peralta

El Progreso, Yoro, Honduras.

Antecedentes

La composición y las características del intersticio miocárdico desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la estructura y función miocárdica. En muchas de las enfermedades primarias del miocardio se producen cambios en la composición relativa del intersticio, especialmente un aumento de la producción y una disminución del reemplazo del colágeno. La fibrosis miocárdica difusa (FMD) se caracteriza por el depósito de colágeno en el intersticio cardiaco y es un rasgo fundamental del remodelado adverso. El incremento de la fracción de volumen de colágeno resulta primeramente en una disfunción diastólica, y en fases posteriores, el remodelado del intersticio también se asocia con degradación de la matriz, conduciendo al desarrollo de dilatación ventricular y disfunción sistólica. La fibrosis también es el sustrato que promueve la generación de arritmias por medio de la alteración de la conducción y la génesis de circuitos de reentrada(7, 15).

Lo realmente interesante de la FMD es que no siempre se trata de un proceso irreversible, en particular cuando se detecta en estadios iniciales. De este modo, se ha visto que la instauración precoz de algunos tratamientos, como por ejemplo los bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona, pueden inhibir y limitar la fibrosis(3, 5). Por tanto, la detección precoz de la fibrosis miocárdica de manera no invasiva tiene gran interés clínico(20).

La cuantificación de la fibrosis miocárdica no invasiva basada en la estimación de biomarcadores séricos de la matriz extracelular cardiaca, como los péptidos derivados de la síntesis o el reemplazo del colágeno tipo I o tipo III, o el ácido hialurónico, ha despertado gran interés, pero tiene una baja especificidad ya que la cantidad de estas moléculas puede estar alterada en otras condiciones asociadas al desarrollo de fibrosis extra cardiaca, incluyendo el cáncer y las enfermedades óseas e inflamatorias(15).

La RMC permite, de forma no invasiva y certera, detectar y cuantificar la fibrosis miocárdica. El realce tardío con gadolinio marca y permite cualificar y semi cuantificar la fibrosis macroscópica focal (de remplazo) y podemos determinar con alta certeza, si un patrón de fibrosis es isquémico o no, ya que el depósito de este intensifica la señal y se contrasta claramente con la señal del miocardio anulado.

El reciente y rápido desarrollo tecnológico de la RMC ha hecho posible la obtención de nuevos mapas paramétricos de las propiedades de relajación magnética (tanto del tiempo de relajación T1 y T2) que permiten cuantificar variaciones en dichos parámetros resultantes de los cambios en las propiedades de magnetización que ocurren en el miocardio anormal. Estos valores son capaces de reflejar de manera objetiva los cambios en la composición del tejido miocárdico, como es el aumento del agua intracelular o extracelular o el aumento de tejido conjuntivo y, por tanto, permitiendo estudiar la afectación difusa del miocardio tanto por la fibrosis como por la inflamación(17).

Las secuencias de mapeo T1 pueden cuantificar el valor de T1 intrínseco de cada tejido en condiciones normales o en procesos patológicos, sin necesidad de utilizar medios de contraste.14,19 Esta misma técnica puede utilizarse para evaluar los cambios relativos en la señal T1 previa y tras la administración de gadolinio, y aplicando una metodología determinada, basada en la fórmula que explicamos posteriormente, puede cuantificarse la fracción de volumen extracelular del miocardio (VEC)(24, 25), un parámetro menos dependiente de la técnica que el T1. El VEC es una medida directa del intersticio que también permite valorar su recíproco, el volumen celular. Además, en este trabajo se utilizó, en el 50% de pacientes, el hematocrito calculado, para obtener el VEC, basado en una fórmula del trabajo de Treibel et al.(23), quienes introdujeron un método para calcular el VEC sin medir el hematocrito. Este método se basó en las observaciones de que el hematocrito estaba correlacionado con los valores T1 pre-contraste de la reserva de sangre(2).

Los valores de T1 (previos y posteriores al contraste) permiten el cálculo de la fracción de volumen extracelular (VEC), que refleja variaciones en el espacio extracelular miocárdico en base a las variaciones de T1 debidas a la presencia de contraste extracelular. Esta información se obtiene calculando las diferencias en T1, tanto de la sangre como del musculo cardiaco, antes y después de la inyección del contraste de gadolinio con la siguiente formula: λ = [Δ R1miocardio] / [Δ R1sangre] previo y posterior a la administración de contraste.

Donde R1 = 1/T1; fracción de VEC: (1-hematocrito) * λ

Pueden generarse también mapas del VEC.

En ausencia de edema o infiltración por amiloide, el colágeno es el principal responsable de la expansión del espacio extracelular. Como porcentaje de volumen de tejido, la fracción de VEC normal del miocardio varia de aproximadamente de 21% a 31%, con una media en torno al 25-26%(28).

Resumen del trabajo elegido

Se trata de un estudio retrospectivo que valora el grado y tipo de fibrosis valorada por RMC, buscando diferencias entre pacientes libres de ECV y los que presentaron algún tipo de ECV, entendiéndose que los pacientes incluidos en el estudio inicial del MESA estaban libres de ECV.

Población: En este trabajo se utilizó la población de la cohorte MESA, que inició seguimiento de 6814 personas de diversas etnias (caucásicos, afroamericanos, hispanos y chinos) en el año 2000, siendo uno de sus criterios, como se ha mencionado, estar libre de ECV.

El estudio selecciona 1345 pacientes, de seis centros, 10 años después de la inclusión, y a quienes se les practicó RMC con mapeo T1, no se excluye ningún paciente, salvo que no desea participar o el centro no cuenta con la secuencia de mapeo T1.

Resultados: Los eventos cardiovasculares finales incluyeron enfermedad arterial coronaria (EAC), enfermedad vascular periférica (EVP), eventos cerebrovasculares, insuficiencia cardiaca (IC) y fibrilación auricular (FA).

RMC. Se practicó RMC usando scanner de 1.5T. Se obtuvo imagen de realce tardío 15 minutos después de aplicar 0.15 mmol/kg de gadolinio para identificar fibrosis de remplazo. Se realiza protocolo con 12 ejes cortos que cubren todo el ventrículo izquierdo, un eje largo horizontal y uno vertical o 2 cámaras. Se definió el patrón isquémico si existía realce tardío subendocárdico o transmural y que concordara con un territorio coronario. Si este realce no cumplía esos criterios se consideró no isquémico. Se obtuvieron mapas T1, a nivel del eje corto medio ventricular, pre y post inyección de contraste, usando la secuencia modified look-locker secuence (MOLLI).

De los 1840 participantes incluidos, 156 tuvieron ECV anteriores (69 EAC, 16 IC, 40 FA, 40 eventos vasculares cerebrales y 18 EAP). Los participantes que presentaron ECV, eran de mayor edad, hombres, caucásicos, diabéticos, hipertensos, tenían mayor masa del VI (en más de 5 g / m2), mayor relación masa-volumen (mayor por 0.08 g / ml) del VI y fracción de eyección más baja (en aproximadamente el 3%) que los participantes libres de eventos, en estos diez años. Participantes con eventos también tuvieron una mayor puntuación de calcio en la arteria coronaria (43% con puntaje de calcio> 100 en comparación con el 15% en aquellos sin eventos) y la puntuación de riesgo CVD a 10 años de Framingham (por más de cinco puntos). Estas diferencias en las medidas de RM de la estructura y la función, así como la puntuación de calcio en la arteria coronaria se mantuvo significativa después del ajuste para la edad del participante.

Fibrosis miocárdica y factores de riesgo cardiovascular

La presencia de cicatriz de miocardio (fibrosis focal) se asoció con la edad, sexo masculino, etnia caucásica o afroamericana, e Hipertensión en el momento del examen. La fibrosis difusa con la edad en los hombres en comparación con mujeres, etnia caucásica, afroamericana e hispana, dislipemia, tabaquismo (fuerte asociación con paquetes años con VEC), alteración de la glucosa en ayunas y la diabetes no tratada, según lo evaluado por menor T1 postcontraste. El índice de masa corporal (IMC) se asoció con un menor T1 después del contraste en los participantes con diabetes tratados o aquellos sin diabetes, pero no en aquellos con diabetes no tratado (término de interacción del estado de la diabetes x IMC fue significativo). El VEC no se asoció con diabetes e inversamente se asoció con el IMC. La hipertensión en el momento del examen no era asociada a marcadores de fibrosis difusa, como ha resultado en otros trabajos.12 La cantidad de paquetes-años de fumar cigarrillo fue fuertemente asociado con mayor VEC y débilmente asociado con menores T1 postcontraste en el modelo multivariable (P = 0.09). La tasa de filtración glomerular (TFG) se asoció con T1 postcontraste a los 12min y 25 min, pero no con VEC o tiempos T1 de pre-contraste.

Fibrosis miocárdica y eventos cardiovasculares

La proporción de participantes con cicatriz de miocardio fue significativamente mayor en aquellos con EAC anterior (47%), IC (37.5%) y accidente cerebrovascular (20%) en comparación con aquellos sin eventos previos (6.2%). Sin embargo, las asociaciones entre la presencia de cicatriz de miocardio con FA y PAD no fueron estadísticamente significativo. La presencia de realce tardío fue fuertemente asociada con ECV, incluso después del ajuste para factores de riesgo. Además, fibrosis isquémica pero no cicatrices no isquémicas, se asociaron con una historia de ECV. Esta relación se mantuvo después del ajuste por factores de riesgo CV. Sin embargo, cicatrices isquémicas (8,8 ± 7,9%) fueron considerablemente más grandes (P <0,001) que cicatrices no isquémicas (2,9 ± 4,6%) cuando se caracterizan como porcentaje de la masa total del miocardio. El tamaño de la cicatriz del ventrículo izquierdo se asoció independientemente con ECV después del ajuste por factores de riesgo.

Los tiempos T1 pre-contraste no fueron significativamente diferentes entre los participantes con y sin historial de ECV. En general, los participantes con ECV tuvieron un tiempo T1 posterior al contraste menor (en aproximadamente 10–20ms para ambos T1 postcontraste a los 12min y 25min después de la inyección de contraste) y mayor VEC (en aproximadamente 1.6-2%) valores ambos indicativos de una mayor fibrosis miocárdica difusa en comparación con los participantes que no tuvieron eventos previos.

Discusión

En ausencia de amiloide o edema, la expansión de la fracción de volumen de colágeno del miocardio es responsable de la mayor parte de la expansión de la matriz extracelular, que conduce a la disfunción mecánica y/o eléctrica,18,21; y representan parámetros claves de la vulnerabilidad cardíaca(22) con disminución a la tolerancia a los insultos isquémicos(23). Otros estudios introdujeron la idea de "intersticio vulnerable" en la muerte súbita cardíaca(23), y describieron una fibrosis similar a una banda en el miocardio que se parece a la cirrosis hepática. La fibrosis se considera una vía final común de muchas enfermedades miocárdicas. Aunque el realce tardío con gadolinio (RTG) proporciona información importante de diagnóstico y pronóstico, el mapeo T1 y el VEC pueden tener una ventaja sobre el RTG para cuantificar el grado de matriz extracelular o expansión intersticial. Además, RTG es menos adecuado para cuantificar la extensión de la expansión de VEC, debido a procesos patológicos, donde las diferencias entre el miocardio normal y el afectado son menos claras. El VEC tiene una mejor correlación con los resultados que el RTG en la miocardiopatía no isquémica, ya sea por enfermedades miocárdicas o sistémicas primarias, y puede proporcionar un valor aditivo más allá de la edad, el sexo, la función renal, la extensión del infarto de miocardio, la fracción de eyección y la etapa de insuficiencia cardíaca(24).

El uso de mapas T1, pre y post contraste nos ha abierto una ventana muy precisa y valiosa para estudiar la patología cardiovascular, los mecanismos que puedan estar involucrados, el pronóstico de nuestros pacientes y las posibilidades terapéuticas a futuro(26, 27).

Aquí se demuestra la asociación de la fibrosis, ya sea focal o difusa, con la presencia de ECV en los últimos 10 años, en pacientes multi étnicos que residen en una misma geografía. Se observa que 7.9% de participantes presentaron cicatriz con realce tardío con gadolinio, sin tener patología no isquémica que lo causara y solo 6.2% de los que no presentan ECV en ese mismo período, esto, sabemos, lleva una alta carga de ateroesclerosis coronaria y un peor pronóstico.

No se encontró relación entre el mapeo T1 pre contraste y la historia de ECV, lo cual es lógico, ya que mide tanto el espacio intra como extracelular, lo que lo hace menos sensible al VEC en muchas patologías14 o más sensible en otras, que dependen de la infiltración intramiocardica como en Fabri y hemocromatosis.

El haber sufrido un ECV se asoció con aumento de fibrosis difusa y VEC, lo cual puede estar relacionado con la rotura de la relación del equilibrio entre la muerte del miocito y la regeneración cuando esta se presenta en comorbilidades de ateroesclerosis, FA e IC, como reflejo del remodelado fibrótico extracelular, asociado a la edad, pero acelerado por estas patologías. La asociación de la fibrosis con ECV independiente de factores de riesgos puede ser indicativo del rol de la inflamación, trombosis y otras vías fisiopatológicas.

20 ms de descenso del T1 post contraste se asocia con 1.5-2% de mayor fibrosis(21). Varios trabajos han encontrado la asociación de la reducción del T1 post contraste con reducción de fracción de eyección, mayor tasa de hospitalizaciones y mortalidad. Por los tanto, aún pequeños cambios en la fibrosis difusa podría ser un potencial marcador de salud miocárdica.

Todos los factores de riesgo asociados a ateroesclerosis, así como la FA e IC, pueden ser responsables de acelerar el remodelado fibrótico asociado a la edad y en este trabajo se observa que los individuos con ECV fueron de mayor edad y tenían un nivel más alto de calcio coronario y score de riesgo de Framingham (tanto al inicio como después de la ocurrencia del ECV), quizá reflejando una mayor incidencia de rotura de placa y micro embolización de la micro circulación que explica las cicatrices focales y el incremento de la fibrosis intersticial difusa.

El trabajo, como hemos mencionado y podemos observar, es un estudio retrospectivo, transversal, que busca la relación de la fibrosis miocárdica con la presencia de ECV. La relación es clara en la presencia de fibrosis asociada a la ocurrencia de un ECV, sin embargo, desconocemos la temporalidad de dicha asociación lo que deja una brecha para determinar si la presencia y el tipo de evento gatilla mecanismos que inician y aceleran la fibrosis o si se relaciona con factores de riesgo ateroscleróticos, que pueden favorecer la micro embolización y el desarrollo de fibrosis, esto último, por la relación clara con factores de riesgo isquémicos que hemos observado. Estas dudas pueden servir para iniciar más trabajos que permitan despejar las mismas, así como servir de punto de partida para intervenir con medicamentos relacionados a la reducción de la progresión de la fibrosis y valorar su evolución posterior, para apoyar el beneficio eventual que tendría saber si un paciente con ECV previo se beneficia de investigar el grado y nivel de fibrosis que presenta(3).

Actualmente podríamos decir que es una buena línea de investigación, que nos puede ayudar a determinar los mecanismos causales, valorar la progresión, diferenciar pacientes que progresan negativamente dependiendo del grado de fibrosis y finalmente evaluar la eficacia de fármacos que se postulan como candidatos a reducir o incluso revertir la fibrosis y así detener el deterioro que sufren los pacientes que presentan diferentes grados de fibrosis. Sin embargo, la aplicación clínica en los momentos actuales no parece beneficiosa, recordando que la RMC es una técnica poco accesible y de alto costo.

Evidentemente, por ser un trabajo retrospectivo y con las condiciones de ausencia de enfermedad clínica al ingreso, no podríamos extrapolar esta información a la población general; ya que los factores de riesgo difieren grandemente en una población como esta, sin enfermedad clínica como inicio del MESA y no sabemos la temporalidad causal de la fibrosis por lo retrospectivo de los hallazgos, para valorar el momento más oportuno de intervenir, pero abre un camino que debe continuarse explorando para aclarar muchas dudas que permitan, en un futuro cercano, desvanecerlas para mejorar nuestra intervención y el pronóstico de los pacientes.

Conclusiones y aplicaciones a la práctica clínica

Los pacientes que han sufrido algún ECV presentan niveles significativamente más elevados de fibrosis difusa, un marcador de pronóstico negativo directo, que debe alertarnos, en los casos que así lo consideremos, a buscarla por técnicas de RMC con RTG y mapeo T1, para considerar iniciar manejo oportuno que pueda detener o incluso revertir este proceso adverso. Sin embargo, falta mucho por investigar para determinar la utilidad clínica con una relación costo beneficio que permita aplicarla en la práctica clínica diaria: tipo de evento, la temporalidad del ECV, el grado de fibrosis, el tipo de población a aplicar, etc., por lo cual su indicación en la práctica diaria debe esperar.

Abreviaturas
  • CV: cardiovascular
  • EAC: enfermedad arterial coronaria
  • EAP: enfermedad arterial periférica
  • ECV: enfermedad cardiovascular
  • FA: fibrilación auricular
  • FMD: fibrosis miocárdica difusa
  • ICC: insuficiencia cardiaca congestiva
  • IMC: índice de masa corporal
  • MESA: estudio multiétnico de la ateroesclerosis
  • MOLLI: modified look-locker secuence
  • RMC: resonancia magnética cardíaca
  • RTG: realce tardío con gadolinio.
  • TFG: tasa de filtración glomerular
  • VEC: volumen extracelular

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