Antecedentes

La miocarditis constituye una de las principales causas de patología cardíaca no aterosclerótica en la población general, y en jóvenes supone hasta un 10% de los episodios de muerte súbita. Un 20% de los pacientes que se diagnostican de miocarditis desarrollarán en los 3 años siguientes una miocardiopatía dilatada, que es la principal causa de trasplante cardíaco en la actualidad^(1-4).

La miocarditis es una enfermedad inflamatoria desencadenada tanto por agentes infecciosos (virus, bacterias, hongos y parásitos) como no infecciosos (enfermedades autoinmunes, hipersensibilidad a fármacos, tóxicos,…), en la que interactúan procesos inmunomediados que llevan a cabo el daño miocárdico normalmente sobre individuos genéticamente predispuestos^(1,2).

Desde el punto de vista clínico la enfermedad puede debutar de dos formas diferentes. Bien con síntomas similares al infarto de miocardio, sin compromiso de la función ventricular y con FE normal, o bien iniciándose con fallo cardíaco y desarrollo de alteraciones de la conductividad. La presencia de fallo cardíaco en pacientes con MA es el mayor factor predictor de mal pronóstico^(2,4).

El diagnóstico de esta patología sigue suponiendo hoy en día un gran reto debido a la heterogeneidad de los hallazgos clínicos, analíticos y electrocardiográficos, que son normalmente poco específicos y que en muchas ocasiones hacen que se retrase el inicio del tratamiento y que su pronóstico se vea perjudicado. El patrón oro diagnóstico se basa en la biopsia endomiocárdica (BEM), aunque, debido a su naturaleza invasiva y a su alta tasa de resultados falsos negativos, es llevada a cabo en una minoría de los pacientes^(1-3).

En cuanto a las pruebas diagnósticas de imagen, la ecocardiografía sirve para descartar patología no-inflamatoria, como la valvular, y para monitorizar la función ventricular, el grosor miocárdico y la presencia de derrame pleural o pericárdico⁽²⁾.

La RMC constituye uno de los pilares diagnósticos de la MA gracias, entre otras cosas, a su capacidad de caracterización tisular; siendo especialmente útil y precisa, como demostró el trabajo de Francone et al⁽⁴⁾, en el diagnóstico de los pacientes con presentación tipo infarto; siendo moderadamente específica en los pacientes con MA similar a cardiomiopatía, y menos específica en los pacientes que debutan con fallo cardíaco o fenómenos arrítmicos.

Los criterios de Lake-Louis de RMC se utilizan para apoyar el diagnóstico de MA e incluyen la presencia de edema (aumento de la señal miocárdica en las secuencias T2 de sangre negra o en los mapas T1 y T2), la hiperemia (identificada como hiperrealce en las secuencias de realce precoz) y el realce tardío de distribución no isquémica en las secuencias T1 a los 10 minutos de la introducción del Gadolinio^(2,7,8).

No obstante, la RMC no sustituye a la biopsia endomiocárdica y esta no debe demorarse en caso de escenarios inciertos que pongan en peligro la vida del paciente^(2,3).

La RMC puede emplearse también en la monitorización de los pacientes con MA, gracias a su robustez en la determinación cuantitativa de volúmenes, de la FE y del espesor miocárdico, así como para determinar la evolución del realce tardío, que es otro de los principales factores pronósticos^(9-11).

El tratamiento de la MA es básicamente sintomático, incluyendo el manejo terapéutico de los episodios arrítmicos o del fallo cardíaco en el caso de que se desarrollen secundariamente; pudiendo introducirse terapia inmunomoduladora en pacientes muy seleccionados y con mala evolución clínica^(1,2).

Resumen del trabajo elegido

El trabajo seleccionado consiste en un estudio original, prospectivo y multicéntrico, encuadrado en el proyecto italiano del grupo de trabajo de RMC de la Sociedad Italiana de Cardiología del estudio de la miocarditis (ITAMY), que pretende evaluar la capacidad pronóstica de la RMC en pacientes con MA.

Se evaluaron pacientes con diagnóstico de MA incluidos entre los años 2006 y 2013, reclutando en total 386 individuos, con función sistólica preservada, a los que se les realizó RMC (374 pacientes con imágenes adecuadas) y seguimiento clínico durante una media de 1572 días.

Para el diagnóstico de MA se siguió el algoritmo de las guías clínicas de la Sociedad Europea de Cardiología, basada en criterios clínicos, analíticos, electrocardiográficos y de imagen. En caso de que esos criterios fuesen no concluyentes se realizó BEM.

Durante el seguimiento, a través de consulta telefónica o de la historia electrónica de los pacientes, se registró la aparición de eventos cardíacos adversos (endpoints): muerte cardíaca, descargas apropiadas de desfibrilador implantado, parada cardíaca resucitada, trasplante u hospitalización por fallo cardíaco.

Las exploraciones de RMC fueron realizadas en equipos de 1,5 T de distintas casas comerciales siguiendo el protocolo estándar para el estudio de MA establecido por la Sociedad de Resonancia Magnética Cardiovascular, que incluía secuencias cine SSFP, secuencias T2 para evaluar el edema miocárdico, secuencias post Gadolinio precoz para determinar la hiperemia y secuencias de RTG a los 10 minutos de la inyección de contraste.

El análisis de las imágenes fue llevado a cabo por 3 observadores experimentados en consenso, a los que no se les facilitó información clínica de los pacientes.

Entre otras variables, se determinó de forma cualitativa la presencia de realce tardío no isquémico, clasificándolo en función de su distribución como intramiocárdico AS, subepicárdico IL u otros.

Se utilizaron pruebas paramétricas, no paramétricas, test de Kaplan-Meier y test de regresión logística para determinar el impacto de cada variable en la posibilidad de desarrollar eventos cardíacos.

Los pacientes conformaron una población de estudio globalmente joven (35±15 años), sin factores de riesgo cardiovascular y sin signos de fallo cardíaco (NYHA I).

Se realizaron arteriografías en el 95% de los mismos, siendo todas negativas para la presencia de afectación coronaria. La BEM se llevó a cabo únicamente en el 5% de los pacientes.

En cuanto a los hallazgos de RMC, lo más relevante fue la clasificación de las imágenes de RTG en 4 grupos: realce subepicárdico IL, que se detectó en 154 pacientes (41%); realce intramiocárdico AS, en 135 pacientes (36%); otros tipos de realce, en 59 (16%); y no RTG, en 26 (7%).

El grupo de RTG AS presentó de forma estadísticamente significativa mayor tasa de eventos cardíacos y por tanto un peor pronóstico, no existiendo diferencias entre los demás grupos.

Además, este grupo de realce intramiocárdico AS presentó mayores VTDVI y VTDVD normalizados, mayor número de segmentos cardíacos afectados por RTG, mayor elevación de marcadores analíticos de daño miocárdico y menor elevación de marcadores inflamatorios.

La tasa de recidiva de MA no fue diferente en ninguno de los 4 grupos.

En la discusión de sus resultados, los autores hacen incidencia en que, aunque la función sistólica preservada es un indicador de buen pronóstico, está ampliamente estudiado que la presencia de fibrosis o cicatriz miocárdica, detectada como área de RTG en la RMC, condiciona un mayor desarrollo de eventos cardíacos.

En este estudio se afirma que particularmente es el subgrupo de pacientes con RTG AS el que tiene un pronóstico significativamente peor y que además se asocia a mayor componente de daño miocárdico (mayor elevación de troponinas) y menor respuesta inflamatoria (más bajos niveles de reactantes de fase aguda).

Los autores especulan, a la luz de otras investigaciones, que estas diferencias entre subgrupos de pacientes podrían ser debidas al distinto tropismo que muestran algunos de los virus desencadenantes de la MA.

Así, el herpes virus 6 infecta tanto a las células T como al sistema de conducción, y posibles reactivaciones de virus latentes podrían desencadenar daño en el septo y en el sistema de conducción que derivase en depresión de la función sistólica y aparición de eventos arritmogénicos, responsables en definitiva del peor pronóstico de los pacientes con realce AS.

Por otro lado, el parvovirus B19 tiene mayor tropismo por las serosas dando lugar a cuadros de poliserositis y pericarditis, que acabaría condicionando la presencia de RTG subepicárdico del tipo IL, sin daño del sistema de conducción y con mejor pronóstico.

Dado que los pacientes incluidos presentaban función ventricular normal, la BEM se realizó de forma excepcional y por ello no se llevó a cabo la determinación del genoma viral que pudiese confirmar las anteriores hipótesis.

Después de destacar algunas de las limitaciones de su investigación los autores concluyen que los pacientes con MA y FE conservada desarrollan diferentes patrones de realce tardío, y que es el subgrupo AS el que muestra un peor pronóstico.

Discusión

Como se ha visto previamente, el diagnóstico de la miocarditis sigue representando un reto en la práctica clínica debido a la gran variabilidad en la sintomatología de estos pacientes, así como debido a los resultados poco específicos de las pruebas complementarias que incluyen la analítica, el ECG, la ecocardiografía e incluso la BEM.

Además, sigue siendo necesaria una prueba que permita discriminar la gravedad clínica de los pacientes, más allá de la FE, y que facilite su valoración pronóstica a corto y medio plazo.

La ausencia de un test diagnóstico de referencia hace que en muchos centros sea la RMC la prueba oro a través de la cual se establece el diagnóstico de MA y se decide el manejo terapéutico.

Entre las ventajas de la RMC destacan su gran resolución espacial y temporal, su capacidad para estudiar territorios anatómicos amplios sin limitación por el biotipo del paciente, su alta resolución de contraste y su capacidad de caracterización tisular, así como su alta reproducibilidad y su precisión en la cuantificación de volúmenes.

A pesar de que cuenta con algunos inconvenientes, como su escasa disponibilidad y su coste, la imposibilidad para introducir en el imán ciertos objetos metálicos o la dificultad para realizar exploraciones en pacientes claustrofóbicos y de necesitar su colaboración durante la prueba, su uso está cada vez más extendido de forma global en casos de sospecha de MA.

Algunos de los objetivos de la RMC en el diagnóstico de la MA incluirían⁽²⁾:

• A. La evaluación de anormalidades funcionales, siendo especialmente útil en la determinación de disfunción del ventrículo derecho, pudiendo detectar sutiles trastornos segmentarios en la contractilidad.
• B. La determinación de anomalías morfológicas, como la hipertrofia o la dilatación ventricular que tienden a mejorar con el curso de la enfermedad y que apoyarían retrospectivamente el diagnóstico de MA.
• C. La detección de derrame pericárdico, que puede llegar a presentarse en más de un tercio de estos pacientes, y que a pesar de que no es específico para MA, sí apoyaría la presencia de una fase de inflamación activa.

No obstante, el papel más determinante que juega la RMC en estos pacientes es el de la caracterización tisular.

Se sabe que en la MA existe un componente significativo de edema intracelular e intersticial (que constituye la seña de identidad de la inflamación celular, originada inicialmente a través de un aumento de la permeabilidad de la membrana), así como de la hiperemia y, en casos más severos, de necrosis y fibrosis, que configuran en conjunto los 3 sustratos histopatológicos que pueden detectarse con RMC:

1. Las secuencias de RMC T2 con triple pulso de inversión-recuperación anulan la señal de la grasa y de la sangre endocavitaria y aportan un alto contraste entre el miocardio normal y el miocardio edematoso, siendo las secuencias principalmente empleadas para la detección del edema. De forma alternativa, las secuencias T2 con doble inversión-recuperación también aportan una alta relación señal ruido y son una buena alternativa para el estudio del miocardio inflamado.
2. Para valorar la presencia de hiperemia, originada por una vasodilatación regional en el área afecta, se emplean normalmente secuencias SSFP durante los primeros minutos tras la administración del contraste, que podrían evidenciar en forma de hiperintensidad de señal miocárdica una mayor captación durante la fase vascular precoz antes del paso del Gadolinio al espacio intersticial.
3. La secuencia de RTG sirve tanto para objetivar áreas de necrosis en fases precoces de la enfermedad (el Gadolinio se introduce intracelularmente a través de la membrana dañada de la célula) como áreas de fibrosis en fases más tardías (donde las células necróticas se han sustituido por magma fibrótico extracelular donde el Gadolinio se deposita). Se identifican en ambos casos como áreas de hiperintensidad de señal miocárdica, debido a que estas secuencias emplean prepulsos de saturación que anulan la señal del miocardio, que en condiciones normales debería mostrar una marcada hiposeñal homogénea.

Las secuencias de RTG sirven además para diferenciar en muchas ocasiones la patología isquémica, donde se aprecia realce tardío con afectación principalmente subendocárdica y que sigue un territorio vascular, de la MA que suele afectar a la región subepicárdica IL o intramiocárdica AS.

Sin embargo, basarse únicamente en la intensidad de señal de las imágenes de RMC de forma cualitativa o semicuantitativa para determinar las características del tejido tiene algunas desventajas. Así, por ejemplo, cuando la afectación miocárdica es tan difusa que no existen áreas de parénquima respetadas, puede dificultarse la detección de la patología y dar lugar a falsos negativos. En otras ocasiones el aumento del espacio extracelular y la captación de Gadolinio puede ser debida a cardiomiopatías no inflamatorias indistinguibles desde el punto de vista de las secuencias convencionales.

Recientemente se han desarrollado secuencias mapping que tratan de paliar algunas de las limitaciones de estas secuencias tradicionales^(12,13).

Tanto el mapping T1 como el T2 se basan en la medición de los tiempos de relajación T1 y T2 del miocardio mediante un cálculo pixel a pixel que se representa en mapas de colores que permiten la cuantificación de esos tiempos de relajación.

Para el T1 mapping suelen emplearse secuencias de inversión-recuperación o de recuperación-saturación, o incluso métodos híbridos; mientras que para el T2 mapping normalmente se usan secuencias eco de gradiente o multi-espín eco.

El volumen extracelular (VEC) también puede ser calculado empleando mapas T1 pre y post administración de contraste y ajustado por el valor reciente de hematocrito.

El miocardio inflamado muestra característicamente valores de T1, T2 y VEC elevados, que pueden cuantificarse, mejorando así la capacidad diagnóstica de las secuencias que se basan únicamente en cambios relativos en la intensidad de señal.

Existen múltiples estudios que han demostrado valores de precisión diagnóstica elevados en la determinación de MA con estos nuevos mapas. No obstante, debido a la diferencia de softwares y hardware, a la ausencia de estandarización en la medición de los valores entre diferentes casas comerciales y a las preferencias de cada usuario, es necesaria una validación local de cada equipo para establecer puntos de corte numéricos fiables.

El uso combinado de los mapas parece ser la estrategia que aporta un mayor rendimiento diagnóstico, más allá de que parezca que el mapa T2 de forma individual podría ser más sensible para la detección de edema en fases agudas y el mapa T1 más preciso para su detección en fases crónicas^(12,13).

Aunque en 2018 ya se ha publicado una propuesta de actualización de los criterios de Lake-Louise⁽¹³⁾ donde se incluyen como criterios independientes las valoraciones por los mapas T1 y T2, se aconseja seguir utilizando criterios tradicionales para apoyar el diagnóstico de MA, sobre todo en centros donde la experiencia y la fiabilidad han demostrado ser altos.

La RMC sirve, además de para realizar el diagnóstico de la MA, para determinar la severidad de la afectación cardíaca, valorando el volumen y la función de ambos ventrículos, y teniendo implicaciones en su manejo terapéutico; así como para realizar su seguimiento y determinar la respuesta al tratamiento.

Como se expone en el artículo resumido, la RMC puede orientar también el curso y el pronóstico de la enfermedad atendiendo al patrón de RTG. Existen más estudios recientes con un gran número de pacientes, como el de Grani et al⁽⁷⁾ y Mahrholdt et al⁽⁹⁾, que defienden este papel pronóstico de la RMC no solo en individuos con función sistólica preservada sino en aquellos con depresión de la FE; apoyando que el patrón de fibrosis miocárdica AS es el más relacionado con efectos cardíacos adversos. Estos estudios sugieren la posible asociación de este patrón de realce con la reactivación de virus herpes 6 latentes en el septo y en el sistema de conducción que ocasionarían cursos más tórpidos que los derivados por los serotipos menos agresivos como el parvovirus B19 que darían lugar a un patrón de RTG subepicárdico IL.

Investigaciones, todas ellas, que orientan hacia la necesidad de realizar un manejo terapéutico más exhaustivo y con un seguimiento más estricto en los pacientes con RTG AS.

En resumen, existe todavía un largo camino por recorrer en la investigación del diagnóstico de MA y queda por establecer con claridad cómo de determinante es la extensión del RTG para predecir la evolución y respuesta al tratamiento de los pacientes con MA.

También se deberá validar la hipótesis de que cada patrón de fibrosis se corresponde efectivamente con la infección por un determinado virus.

Por todo ello el campo asistencial y de investigación sobre la RMC y la MA está abierto y seguirán apareciendo nuevos estudios que ahonden en la capacidad pronóstica y en la mayor capacidad diagnóstica de las nuevas secuencias.

Esperemos que los pacientes puedan seguir beneficiándose de todos estos avances en el conocimiento en el futuro.

Conclusiones y aplicaciones a la práctica clínica

La RMC juega un papel fundamental tanto en el diagnóstico como en la estratificación pronóstica de los pacientes con MA y función sistólica preservada.

Las secuencias de RTG y su distribución ayudan a predecir el riesgo de desarrollar eventos cardíacos adversos, siendo el patrón de RTG intramiocárdico AS el que ha evidenciado peor pronóstico y sobre el que se hace necesario un tratamiento y seguimiento más intensivos.

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