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Diagnóstico de angina microvascular utilizando resonancia magnética cardiaca

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Dentro del espectro de la enfermedad arterial coronaria, la angina con ausencia de lesiones coronarias obstructivas puede representar entre el 10 al 30% de los casos e incluso en los pacientes con evidencia de lesión coronaria significativa, la prevalencia de disfunción microvascular puede llegar hasta el 65%. Es por esto, que se requiere de una prueba diagnóstica, fiable, de gran precisión, para demostrar la alteración en la microcirculación. El presente estudio, realizado por Alexander Liu y colaboradores, analizo parámetros de valoración de la circulación microvascular, mediante resonancia magnética cardiaca, utilizando herramientas de procesamiento novedosas y comparo los resultados con métodos angiográficos invasivos ya conocidos, y además bien demostrados. Con los resultados propone un fluxograma de trabajo, objetivo y claro, para pacientes con enfermedad arterial coronaria y sospecha de angina microvascular.

Revista original

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Lo mejor de la literatura en Cardio RMN
Autor: Jorge Enrique Morante Pajuelo

Lima, Perú.

Antecedentes

La enfermedad cardiovascular es la primera causa de mortalidad alrededor del mundo, siendo la enfermedad arterial coronaria (ECA) la etiología primordial en el desarrollo de insuficiencia cardíaca(1). El síndrome coronario agudo representa una situación preocupante para los sistemas de salud, en especial si el hallazgo de la ausencia de obstrucción del árbol arterial coronario representa entre el 10 al 30% de los casos(5, 13, 14), convirtiéndose en un desafió para diagnóstico y manejo clínico(2). Se ha reportado, que los pacientes que sufren de un síndrome coronario agudo, sin evidencia de obstrucción de las arterias coronarias, tienen un menor riesgo cardiovascular, a comparación de la enfermedad arterial coronaria obstructiva (EACO)(3).

La Enfermedad coronaria microvascular (ECM) es definida como la limitación de la vasodilatación de las arteriolas, con la consecuente incapacidad de incrementar el flujo sanguíneo miocardio, desde un estado de reposo a situaciones de estrés o hiperemia, con afectación global del miocardio(14, 15). El diagnostico se confirma, de manera invasiva, con la demostración de una reducción de la reserva de flujo coronario, con un punto de corte de menos 2 a 2.5(24, 25, 26).

El sistema arterial coronario está compuesto por ramos arteriales epicardicos, con diámetros de van desde los 5 mm hasta las 500 μm. Estos vasos ofrecen poca resistencia al flujo arterial. Luego continua con las prearteriolas, que van desde las 500 μm, hasta las 100 μm, que carecen de control vasomotor directo, por parte del metabolismo miocárdico y se caracterizan por presentar niveles más bajos de presión. El componente más distal son las arteriolas intramurales, con diámetros menores a las 100 μm, y que se reconocen por presentar una marcada caída en los niveles de presión a lo largo de su trayecto. Su función es acoplar el aporte de sangre y las necesidades de consumo de oxigeno(15). Las arteriolas cumplen un rol primordial en la regulación del metabolismo y así mantienen un flujo arterial coronario adecuado.

A pesar que el termino de obstrucción microvascular fue utilizado por primera vez por Kloner y colaboradores(22), y que desde entonces existen numerosas publicaciones, aun no se tiene un consenso sobre el mecanismo por el cual, se produce este fenómeno. Dentro de los factores fisiopatológicos reconocidos, se enumeran alteraciones locales, como la disfunción endotelial, que juega un rol primordial, asociado al incremento de péptidos vasoactivos, aumento la perfusión intercapilar de oxígeno, microembolias y micro vasculopatía, incremento del tono simpático, vasoconstricción pre arteriolar. Se reconocen además patologías cardiacas, que se relacionan con la presencia de la disfunción microvascular, como la cardiopatía hipertensiva, la estenosis valvular aortica, miocardiopatía dilatada no isquémica y cardiomiopatías infiltrativas. Existen también factores sistémicos que predisponen al deterioro de la función endotelial, como la resistencia a la insulina, el consumo de tabaco, dislipidemia, enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoidea y el lupus eritematoso sistémico(15, 30, 34). Por otro lado, se ha reportado como un factor relacionado a la disfunción microvascular, la deficiencia de estrógeno(28). Estudios de biopsias han demostrado un engrosamiento de las paredes de las arteriolas, con proliferación de la íntima e hipertrofia de la capa media, asociado a la presencia de factores proimflamatorios(23).

El flujo sanguíneo coronario puede ser cuantificado, de manera invasiva, y expresado como la cantidad de volumen de sangre que pasa por un vaso, en una determinada unidad de tiempo, expresado en mililitros por minuto. Para cuantificar este parámetro se han utilizado técnicas de termodilución, que comparan el gradiente de temperatura entre las arterias coronarias y el seno coronario, y de esta manera se estima el flujo sanguíneo. Se reconoce que la reserva de flujo fraccional (RFF) es el Gold estándar para la valoración del flujo coronario(7), con la limitación de ser un procedimiento invasivo, además, de no poder estudiarse de manera sistemática en todos los pacientes. El índice de resistencia microcirculatorio (IRM) es un marcador de disfunción microvascular, basado en el método invasivo de termodilución, y que ha demostrado tener una correlación adecuada con el pronóstico de los pacientes, tanto para situaciones agudas, como crónicas(6, 11). En el caso de los pacientes con angina estable y ECANO, la disfunción microvascular se identifica al obtener un índice de resistencia microcirculatoria mayor de 25 Unidades.

La reserva de flujo coronario es la magnitud en incrementar el flujo coronario, desde un estado basal de reposo, hasta un estado estrés o hiperemia máxima, pudiendo realizarse mediante el uso de un vasodilatador coronario. Esta propiedad vascular se encuentra íntimamente relacionada con la capacidad de reducir la resistencia del flujo en las arteriolas coronarias. La reserva de flujo coronario se expresa como la relación de flujo sanguíneo durante la hiperemia y comparada con el flujo en reposo(15).

Otra manera de valoración es mediante el dopper intracoronario, al estimar el flujo por medición de la velocidad de la sangre y el área de cruce seccional del vaso. Es importante recordar una modalidad más antigua, pero aun utilizada, para el estudio de la resistencia microcirculatoria, que es mediante la escala TIMI (Thrombolsis in Myocardial Infarction) y su representación en el grado de perfusión miocárdica, relacionada a la intensidad de radio opacidad del tejido miocárdico, pero lamentablemente esta técnica no permite una valoración cuantitativa(27).

Una forma más precisa de cuantificar la función microvascular es mediante la tomografía por emisión de positrones, siendo el estudio de referencia, evaluando la relación lineal del flujo sanguíneo miocárdico con la intensidad de señal del radioisótopo, permitiendo medir el flujo sanguíneo por unidad de masa miocárdica(20).

El estudio de Resonancia Magnética Cardíaca (RCM) con estrés, establece un estudio aún más completo, preciso, de resolución espacial y temporal superior, sin exposición a radiación ionizante. Además, permite la caracterización tisular, diferenciando áreas de isquemia, escaras y zonas viables de miocardio. La utilización de un agente de estrés, como la Adenosina, permite visualizar defectos de perfusión, en pacientes con enfermedad arterial coronaria oclusiva (EACO). Inclusive, en los casos de pacientes sin evidencia de obstrucción coronaria significativa, la RMC con estrés puede inducir hipoperfusión miocárdica. En estas situaciones, su valoración mediante métodos visuales cualitativos es más difícil, siendo éste uno de los criterios de exclusión más frecuentes, en los estudios relacionados al tema(8,9,10). Las implementaciones de nuevas herramientas de post proceso han permitido evidenciar alteraciones en la Índice de reserva de perfusión miocárdica (IRPM) y el Flujo sanguíneo miocárdico (FSM), siendo éstas de gran potencial para el estudio de la ECM(4). Se han estudiado otros parámetros de valoración para distinguir la EACO de la ECM, aportando variables interesantes, como el análisis de reactividad miocárdica en T1 mapping en estudios de RMC de estrés(12, 16).

Recientemente se ha publicado un consenso, para uniformizar los criterios diagnósticos de la angina microvascular(40), estableciendo con diagnóstico definitivo cuando se presentan cuatro criterios:

  • Cuadro clínico de isquemia miocárdica, con angina de esfuerzo y/o reposo.
  • Ausencia de obstrucción coronaria significativa (lesión obstructiva coronaria < 50% del diámetro o RFF > 0.8) por Angiografía o tomografía coronaria.
  • Evidencia objetiva de isquemia miocárdica, con cambios dinámicos en el Electrocardiograma, durante el episodio de dolor, o provocados por pruebas de estrés, con o sin alteraciones segmentarias o defectos de perfusión.
  • Evidencia de disfunción coronaria microvascular, establecido por una alteración en la reserva de flujo coronario (dependiendo de la metodología usada, con un punto de corte de < 2.0 y < 2.5), espasmo coronario, índice de resistencia microvascular incrementado (> 25U) o fenómeno de flujo coronario lento (conteo Frame TIMI > 25).

La sospecha de angina microvascular se define por la presencia de síntomas de isquemia sin lesión obstructiva coronaria significativa asociada al hallazgo electrocardiográfico o evidencia de disfunción microvascular.

Resumen del trabajo elegido

El objetivo del presente estudio es demostrar la utilidad de la RMC en el diagnóstico de la angina microvascular, en el ámbito de la enfermedad arterial coronaria no obstructiva, al comparar el índice de reserva de perfusión miocárdica (IRPM) y el flujo sanguíneo miocárdico (FSM) con la reserva de flujo fraccional (RFF) y el índice de resistencia microcirculatorio (IRM), medida mediante angiografía coronaria invasiva.

El estudio recolectó 50 pacientes ambulatorio, con diagnóstico de angina, en los que se realizó un estudio angiografico. Previo a esto, los pacientes fueron sometidos al estudio de RMC, mediante equipos de 1.5 Tesla o 3 Tesla. Se incluyeron también 20 individuos sin enfermedad cardiovascular, sin medicación regular y con electrocardiograma normal, de edades similares a los pacientes en estudio, representado el grupo de control, en los cuales se realizaron estudios similares de RMC. Las mediciones de perfusión (IRPM y FSM) fueron comparados entre los equipos de 1.5-T y 3-T, tanto en el grupo control, como el grupo de pacientes.

La RMC incluyo la evaluación de la función del ventrículo izquierdo, estrés con Adenosina (140 ug/kg/min durante 3 – 6 minutos) y un bolo endovenoso del agente de contraste de Gadolinio (0.03 mmol/kg a 6 ml/seg), secuencias de perfusión de primer paso, en reposo, obtenidas 15 minutos después de la perfusión de estrés y suspensión de la Adenosina, y finalmente secuencias de realce tardío, en las mismas vistas de las secuencias de cine y perfusión, con 8 a 10 minutos de posterioridad a la infusión de un bolo de Contraste de Gadolinio (0.1 mmol/kg).

Se definió como respuesta termodinámica adecuada al estrés, la evidencia de un incremento en más de 10 latidos/minuto, con respecto a la frecuencia cardíaca basal, y, además, la evidencia de al menos un síntoma relacionado al uso de Adenosina (Rubor facial, cefalea, palpitaciones, dolor de pecho, hipotensión, disnea, diaforesis, náuseas, visión borrosa).

El IRPM se determinó de forma semicuantitativa, como la relación del realce de intensidad de señal miocárdica en reposo y estrés, normalizado con la función arterial. La cuantificación absoluta del FSM (en mililitros por gramo) se realizó con curvas de intensidad de señal del influjo arterial (modelo deconvulcion independiente de Fermi). El estudio angiografico invasivo fue realizado dentro de los 7 días posterior a la RMC.

De los 50 pacientes, 28 presentaron enfermedad coronaria arterial significativa (> 50% de estenosis angiografica), 23 con enfermedad uniarterial, 3 con enfermedad de 2 vasos, y 2 con enfermedad multiarterial. En la valoración funcional de todas estas lesiones epicárdicas obstructivas, el 86% presentaron un FFR ≤ 0.8. Los 22 pacientes restantes, no presentaron lesiones angiograficas significativas (FFR > 0.8), realizándose la cuantificación del índice de resistencia microcirculatorio en 66 vasos. La ECM fue definida como un IRM ± 25 U para pacientes con EACNO (RFF > 0,8).

Para poder correlacionar los hallazgos de perfusión (IRPM y FSM) con las mediciones angiograficas invasivas (RFF e IRM), en base a cada arteria coronaria, las imágenes de perfusión fueron segmentadas y acopladas al territorio arterial coronario correspondiente, según el modelo de segmentación de 16 partes, propuesto por la Asociación Americana del Corazón (AHA), y estableciendo la dominancia coronaria. Después, los valores segmentarios de IRPM y FSM fueron promediados para cada territorio arterial coronario, y acoplados a los resultados de RFF e IRM, para su posterior análisis.

El umbral optimo del IRPM para inducir isquemia sintomática en la RMC de estrés fue primero derivado de los 28 pacientes con angina, con EACO y de las 20 personas del grupo control. El análisis de las curvas ROC utilizo una caída de la RFF ≤ 0.8 como una respuesta positiva para isquemia. Luego, el umbral de IRPM fue aplicado en los 22 pacientes con EACNO, para determinar su rendimiento diagnóstico, en la detección de disfunción significativa de perfusión miocárdica, debido a una ECM con elevación del IRM.

Cada paciente con EACNO aporto 3 valores de IRM (total 66) y se calculó el coeficiente de correlación interclase para determinar la necesidad de reajustar los datos por grupos. En el caso del análisis ROC, se reportó el área bajo la curva, con un intervalo de confianza de 95%.

Los segmentos miocárdicos afectados por EACO (RFF< 0.8) presentaron un IPRM significativamente más bajo, a comparación de los sujetos de control (p < 0,001). Los segmentos miocárdicos afectados por EACNO (RFF > 0.8) presentaron una correlación significativa entre la IRPM con el IRM (rho: - 0,67; p < 0,001), y con la reserva de flujo coronario (rho: 0,41; p < 0.001). Los segmentos miocárdicos con un IRM < 25U presentaron un IRPM similar a los sujetos de control (p: 0,49). Por otro lado, el miocardio con IRM ≥ 25 U presento un IRPM alterado, similar al miocardio de pacientes con EACO con angina (p 0,61).

Con el análisis de los resultados se estableció que un IRPM de 1,4 era capaz de evidenciar isquemia miocárdica por EACO (RFF < 0,8) (p < 0,001). Este valor se aplicó en los pacientes con ECM para evidenciar isquemia inducible (IRM ≥ 25U) (p < 0,0001), mostrando una especificidad de 95% (95% CI: 82% a 99%), una sensibilidad de 89% (95% CI: 78% a 98%), exactitud: 92% (95% CI: 80% a 99%). Así mismo, se demostró que el umbral del IRPM de 1,6 presentó un valor predictivo negativo alto (95%; 95% CI: 7% a 99%), con una sensibilidad (94%;95% CI: 77% a 99%) para descartar isquemia inducible por ECM. El mismo punto de corte (IRPM 1,4) demostró su precisión para detectar EMC, en pacientes con EAOC, en arterias con RFF ≥ 0,8 (IRM ≥ 25U) (ABC: 0,89; 95% CI: 0,81 a 0,96; p < 0,001).

Para un mejor entendimiento de la alteración del IRPM en pacientes con EACNO, se realizaron valoraciones cuantitativas del FSM, en reposo y durante el estrés. El FSM fue similar en reposo, en los pacientes con EACO, con EACNO (tanto con IRM < 25U vs ≥ 25U) como en los sujetos control, (p: 0,76). Durante el estrés, los segmentos miocárdicos con EACO (RFF ≤ 0,8) presentaron un descenso significativo del FSM, a comparación de los sujetos control (p < 0,0001). En los segmentos miocárdicos con EACNO (RFF > 0,8) y con IRM ≥ 25 U presentaron un grado similar de disfunción del FSM, similar a los pacientes con EACO (p: 0,14). De manera resaltante, el miocardio con IRM < 25U presento un FSM mayor, en estrés, a comparación del miocardio con un IRM ≥ 25U o con el miocardio con EACO (todos con p < 0,001). Estos hallazgos se encuentran significativamente atenuados, al compararse con los sujetos sanos, de edades similares (p < 0,01).

El análisis ROC demostró que la valoración semi cuantitativa del IRPM, el estudio de la reserva miocárdica de perfusión cuantitativa (FSM en estrés / en reposo), y el FSM por sí solo, son parámetros de resonancia magnética cardiaca útiles y específicos para el diagnóstico y detección de la ECM.

Discusión

En el esquema diagnóstico del dolor de pecho sin ECA, puede incluirse a la angina microvascular, la enfermedad de reflujo gastroesofagico, el síndrome Cardiaco X, Síndrome cardiaco Y (flujo lento coronario), el espasmo coronario, el fenómeno de no reflujo, entre otros. En el caso de la angina microvascular, los estudios se remontan hacia 4 décadas de anterioridad, mediante el empleo de numerosas técnicas, tanto invasivas y no invasivas, demostrando de esta manera que se trata de una entidad de difícil estudio, convirtiéndose en un desafió para los programas de salud.

Las primeras publicaciones se ubican en el año 1973, con Harvey Kemp, quien describe el término de “Síndrome cardiaco X”, para aquellos pacientes con angina de pecho típica, con cambios cambios electrocardiográficos compatibles con isquemia miocárdica y sin evidencia en obstrucción de las arterias coronarias epicardicas(28). Reportes posteriores establecen que la alteración en la función microvascular se encuentra relacionada con el desarrollo de la insuficiencia cardíaca con función sistólica conservada y síndrome de Tako Tsubo(32, 33).

Como parte de las evaluaciones que permiten indagar la presencia de la disfunción microvascular se menciona al estudio doppler de las arterias coronarias, mediante el ecocardiograma transtoracico, al medir la relación de velocidades pico durante la diástole, en la arteria descendente anterior, en reposo y durante una vasodilatación máxima (adenosina). Se estable como punto de corte que una relación menor de 2 es un marcador de disfunción microvascular, correlacionándose con pruebas invasivas(36). Esta prueba presenta las limitaciones propias del ecocardiograma transtoracico por lo que no podría utilizarse en todos los pacientes.

La Tomografía con emisión de positrones es el método más confiable para el estudio de la disfunción microvascular, mediante la evaluación de la reserva de perfusión miocárdica(18, 19). Otras publicaciones incluyen métodos invasivos, como la angiografía coronaria, con estudio de la reserva de flujo coronario, mediante la utilización de agentes vasoactivos como la Adenosina, Dipiridamol o la Acetilcolina(16, 17, 35), o mediante el empleo de guías intracoronarias con evaluación doppler, para la cuantificación directa de las velocidades del flujo sanguíneo, dirección y presión, evaluando su respuesta a diferentes medicamentos vasodilatadores y vasoconstrictores(37). Dado que esta metodología es invasiva, con exposición a sustancias de contraste y radiación ionizante, no encuadran en la figura de una herramienta ideal de estudio para pacientes con angina de pecho o con sospecha de angina microvascular.

La RMC representa un estudio anatómico, funcional y de caracterización tisular más completo. Dentro de sus ventajas, a comparación de las pruebas mencionadas anteriormente, está que presenta una resolución espacial y temporal superior, sin necesidad de exposición a radiación ionizante, ni a sustancia de contraste. Para su aplicación en el estudio de la ECM, se han desarrollado modelos cuantitativos, de cine, como el modelo deconvulcion independiente de Fermi, con curvas de intensidad de señal del influjo arterial(20, 21).

A pesar que existen publicaciones de hace más de una década, en que mostraban la utilidad de la RMC en estrés, en pacientes con síndrome X (9), es recién que en los últimos años este procedimiento ha retomado un gran interés.

Una de las investigaciones más resaltantes, en la determinación de la reactividad coronaria microvascular, es el estudio WISE, que evaluó la relación entre la reserva de flujo coronario basal y posterior a la inyección de Adenosina, en 189 mujeres con sospecha de isquemia miocárdica (38). En esta publicación se determinó que, después de un seguimiento de 5.4 años, las pacientes que presentaron una reserva de flujo coronario conservado (punto de corte > 2.32), tenían una reducción significativa en la ocurrencia de eventos cardiovasculares mayores.

Otra publicación relevante es el estudio iPOWER, que evaluó la relación de la fibrosis focal miocárdica, determinada por estudio de resonancia magnética cardiaca, con realce tardío de gadolinio y valoración de velocidades por T1 mapping con determinación de la fracción de volumen extracelular(39). Se incluyeron 64 pacientes mujeres, con angina sin evidencia de estenosis coronaria significativa, realizándose mediciones de la reserva de velocidad de flujo coronario, con ecocardiograma doppler transtoracico, estudio de reserva de lujo sanguíneo miocárdica mediante tomografía con emisión de positrón. El estudio demostró que había una correlación entre las variables de función coronaria microvascular y la evidencia de fibrosis miocárdica determinada por realce tardío o T1 nativo.

El estudio realizado por Raksha y colaboradores (39), con el uso de la resonancia magnética cardiaca con estrés, incluyo 469 pacientes, evaluó la reserva de flujo coronario global, definida como la relación entre el flujo sanguíneo miocárdico en reposo y en estrés, mediante el uso de Adenosina. La característica de esta publicación, está en la determinación de la reserva de flujo coronario mediante imágenes de contraste de fase, al medir las velocidades en el seno coronario. Después de un seguimiento de 2.1 años, se determinó que 80 pacientes presentaron algún evento cardiovascular mayor, por lo que se concluyó que la reserva de flujo coronario es un predictor independiente de morbi mortalidad cardiovascular en pacientes con sospecha de enfermedad arterial coronaria, inclusive en ausencia de isquemia miocárdica o realce tardío Gadolinio.

La valoración de ECM, mediante la utilización de la RMC de estrés, con Adenosina, en busca de isquemia inducible en pacientes con angina y ECANO, es novedosa y, por consiguiente, es el fundamente para la realización del estudio analizado en el presente trabajo. Un punto de corte de 1,4, para el IRPM, permite detectar de manera significativa la hipoperfusión relacionada a ECM. Más aun, un punto de corte de 2,3 ml/min/g, en el análisis cuantitativo del FSM en estrés, permite establecer estadios de ECM leve. Las etapas de disfunción microvascular leve, son insensibles para las pruebas de IRPM o la cuantificación de la reserva de perfusión miocárdica. Por lo que la cuantificación del FSM representa una variable importante, en el entendimiento de la ECM, mediante el estudio de RMC con estrés. La integración del IRPM y el FSM, en la práctica clínica, mediante estudio de RMC con estrés de Adenosina, permite generar un fluxograma de estudio, de manera no invasiva, para paciente con angina, EACO y/o ECM, requiriendo aun validaciones adicionales.

La evaluación del IRPM puede realizarse con los softwares comerciales disponibles, para su aplicación clínica directa, pero el análisis del FSM, con estrés, requiere de métodos de post procesamiento, capaces de detectar disfunción microvascular, y que por el momento solo están disponibles en los centros de investigación.

Conclusiones y aplicaciones a la práctica clínica

La isquemia miocárdica debida a ECM se transforma en un desafió, tanto en su diagnóstico como tratamiento. Estos pacientes presentan un perfil de riesgo cardiovascular importante, por lo que es necesario establecer un diagnóstico oportuno, utilizando todas las herramientas de imagen disponibles. Es aquí donde la RMC, en reposo y con estrés, toma un papel novedoso y fundamental. Permite una valoración completa de los pacientes portadores de angina microvascular, de manera no invasiva, con parámetros cuantitativos (IRPM/FSM), que se han correlacionado con parámetros invasivos (RFF/IRM). Así mismo, aporta la valoración de las arterias coronarias epicárdicas, caracterización tisular, determinación de los diámetros y volúmenes ventriculares, así como la evaluación de la función sistólica. El estudio nos brinda una fluxograma de evaluación para pacientes con sospecha de angina microvascular.

Abreviaturas
  • ABC: Área bajo la curva
  • CI: Coeficiente de intervalo
  • ECA: Enfermedad arterial coronaria
  • ECM: Enfermedad coronaria microvascular
  • EACO: Enfermedad arterial coronaria obstructiva
  • EACNO: Enfermedad arterial coronaria no obstructiva
  • FSM: Flujo sanguíneo miocárdico
  • IRPM: Índice de reserva de perfusión miocárdica
  • IRM: Índice de resistencia microcirculatorio
  • RFF: Reserva de flujo fraccional
  • RMC: Resonancia Magnética Cardíaca
  • RHO: rango del coeficiente de correlación
  • ROC: Característica Operativa del Receptor

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