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Patrones de gadolinio en la estratificación pronóstica de la miocardiopatía dilatada

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La miocardiopatía dilatada (MCD) es una enfermedad heterogénea que afecta a un diverso grupo de pacientes y su respuesta al tratamiento es variable(1). La resonancia magnética cardiaca (RMC) permite medir de forma precisa la función ventricular y realizar una adecuada caracterización tisular para llegar al diagnóstico etiológico y establecer un pronóstico(2). El realce tardío de gadolinio (RTG) proporciona un valor añadido a la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en la predicción de eventos adversos(3) pero la relación entre la cantidad, ubicación y el patrón de RTG con el pronóstico y la respuesta clínica al tratamiento en la MCD no se conoce con exactitud.

Revista original

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Lo mejor de la literatura en Cardio RMN
Autor: Ana Blanca Paloma Martínez Pérez

Huelva, España.

Antecedentes

La MCD se define como una "enfermedad del músculo cardiaco caracterizada por la dilatación y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo o ambos ventrículos, en ausencia de aumento de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo o enfermedad coronaria que lo expliquen". Esto deja claro de qué entidad estamos hablando y permite clarificar conceptos, huyendo de otros erróneos y frecuentes en la práctica clínica como el de MCD de origen isquémico(4, 5).

Es una miocardiopatía dinámica y potencialmente reversible en función de su etiología; cuyo fenotipo, manejo y clasificación pueden variar durante el seguimiento(6).

Habitualmente el inicio de la enfermedad tiene lugar en la tercera o cuarta década de la vida con un predominio de 3: 1 de hombre a mujer. A menudo los pacientes son diagnosticados cuando presentan una disfunción sistólica severa y remodelado negativo de ambos ventrículos, lo que refleja un largo período de progresión de la enfermedad silente, asintomática. Sin embargo, la implementación de un tratamiento farmacológico y no farmacológico óptimo ha mejorado drásticamente su pronóstico(7) con una supervivencia estimada libre de muerte o trasplante de corazón de hasta el 85% a los 10 años(8, 9). Además, en comparación con la mayoría de los pacientes con otras formas de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, los individuos con MCD tienden a tener menos eventos no cardiovasculares así como una prevalencia más baja de comorbilidades(7).

A pesar de este éxito terapéutico, la evidencia emergente sugiere que algunos pacientes siguen siendo vulnerables a la MSC y la insuficiencia cardíaca (IC)(9). Algunos problemas importantes en el manejo clínico siguen sin resolverse, como la interacción entre el genotipo y el fenotipo clínico, o el papel de la RMC para el diagnóstico y la estratificación del riesgo arrítmico(6).

La RMC permite medir de forma muy precisa la función ventricular, y de esta manera se puede conocer con mayor exactitud si el proceso de remodelado inverso de la MCD se detiene o incluso mejora. Además, mediante distintas secuencias es posible realizar una adecuada caracterización tisular e intentar llegar a un diagnóstico etiológico así como establecer un pronóstico(2). Las secuencias de RTG juegan un papel protagonista en esto, de manera que los patrones del RTG sirven de base para diferenciar de manera fiable las miocardiopatías isquémicas de las no isquémicas(10, 11) así como los tipos específicos de las miocardiopatías no isquémicas(12) y en concreto en la MCD(3).

La evidencia es amplia sobre que el RTG proporciona un valor añadido a la FEVI en la predicción de eventos, en la mortalidad por cualquier causa y en la MSC. Además, permite guiar la terapia con dispositivos y seleccionar pacientes para implante de DAI o predecir la respuesta a la terapia de re-sincronización cardiaca(2, 3).

Alrededor de un 30% de los pacientes con MCD presenta un patrón de RTG intramiocárdico en el septo interventricular que indica la presencia de fibrosis. Estos pacientes presentan una menor respuesta al tratamiento médico óptimo(1, 3) ya que la presencia de realce tardío está inversamente relacionada con el cambio en la fracción de eyección. Por tanto, la presencia de RTG no isquémico y su extensión están relacionadas con la carga de lesión miocárdica irreversible existente y predicen el mal pronóstico de la MCD(13, 14).

Pero la actualidad y el futuro de la RMC pasa por las técnicas de mapeo paramétrico, que son una nueva herramienta no invasiva para la caracterización tisular ya que permiten la cuantificación de los cambios en la composición del miocardio en base a los cambios en los tiempos de relajación T1, T2 y T2 * (estrella) y el volumen extracelular (VEC). En un reciente documento de consenso publicado por la Asociación Europea de Imagen Cardiovascular (EACVI) se recogen las indicaciones de realización en las distintas miocardiopatías; si bien su uso en la MCD no está aún protocolizado, existe evidencia de que en la MCD el T1 nativo del miocardio se encuentra aumentado y se ha asociado a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares y desarrollo de insuficiencia cardíaca(15). El T1 nativo está aumentado no solo en áreas con RTG sino también en áreas sin RTG, lo que sugiere que el T1 nativo puede detectar áreas patológicas de forma precoz y fibrosis difusa(15, 16). Además, se ha podido demostrar que el VEC aumenta no solo en pacientes con fenotipo típico de MCD, sino también en familiares asintomáticos sin hallazgos clínicos. Se está investigando si el VEC proporciona información adicional en estos pacientes para la predicción de arritmias ventriculares.

Por tanto, el mapeo por RMC de T1, T2, T2 * y VEC proporciona información cuantitativa sobre los cambios en las propiedades del tejido magnético, que reflejan alteraciones de la composición del tejido del miocardio. La metodología de mapeo ha dejado atrás las etapas iniciales de la implementación y validación principales, y existen ya técnicas robustas disponibles para los sistemas actuales de RMC, y debido a su valor diagnóstico y pronóstico adicional en la evaluación de la afectación miocárdica difusa, el mapeo paramétrico debe considerarse en la evaluación diagnóstica de todos los pacientes con insuficiencia cardíaca(17).

Pero, dado que dicha tecnología no está aún al alcance de todos; aún es posible profundizar en la búsqueda de marcadores diagnósticos y pronósticos que nos ofrecen las secuencias con RTG ya que además de ayudar en la estratificación del riesgo de la MCD permitiría guiar la terapia con dispositivos y seleccionar pacientes para implante de DAI o predecir la respuesta a la terapia de re-sincronización cardiaca(2, 3), en definitiva, sentaría una clara indicación del uso de la RMC en la práctica clínica como técnica indispensable en esta patología.

Resumen del trabajo elegido

En el estudio que analizaremos de Halliday BP et al. se demuestra que la presencia de RTG Intramiocárdico en pacientes con disfunción ventricular izquierda identifica a un grupo con mayor riesgo de MSC, y esto no es novedoso, pero sí la cuantificación y la localización del mismo como factores de riesgo de eventos cardiacos. El objetivo es, por tanto, analizar el impacto de la extensión, ubicación y patrón del realce tardío de gadolinio (RTG) en la mortalidad de la miocardiopatía dilatada (MCD).

Para ello se evaluaron 1352 pacientes remitidos a un único dentro de manera consecutiva con el diagnóstico de MCD entre los años 2000 y 2011. El diagnóstico se confirmó utilizando la definición de la Organización Mundial de la Salud / Sociedad Internacional y Federación de Cardiología. Se excluyeron pacientes con cardiopatía isquémica (definida como una estenosis > 50% en una arteria coronaria importante o evidencia de isquemia inducible en pruebas funcionales); evidencia de miocarditis aguda o enfermedad inflamatoria miocárdica en curso; miocardiopatía hipertrófica; miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho; enfermedad valvular significativa y enfermedad infiltrativa. La RMC se realizó en un equipo de 1.5-T utilizando un protocolo estandarizado.

El objetivo primario fue la mortalidad por todas las causas y el secundario, un combinado de MSC que incluía: MSC y MSC abortada.

Para estudiar la asociación entre la extensión de RTG y los objetivos primario y secundario, los pacientes con RTG se clasificaron según el porcentaje de la masa miocárdica total ocupada por RTG en terciles iguales (> 0 y <2.55%, > 2.55% y <5.10%, y > 5.10% ).

La cohorte final incluyó 875 pacientes a los que se realizó seguimiento durante una mediana de 4.9 años (rango intercuartílico: 3.5 a 7.0 años). La mayoría, 588 (67.3%) eran hombres, con una mediana de edad de 52 años y tenían una la FEVI moderadamente deprimida, la mediana fue de 39% (rango intercuartílico: 29% a 50%). 300 (34,3%) tenían RTG no isquémico.

Los pacientes con fibrosis eran mayores y presentaban ventrículos más dilatados con mayor disfunción sistólica y por tanto, clínica de insuficiencia cardiaca con al menos una clase funcional NYHA II, precisando tratamiento con diuréticos de asa o antagonistas de los receptores de mineral-corticoides.

Presentaron RTG solo en el tabique 142 (16.2%), solo en la pared libre del VI 42 (4.8%) y en ambas ubicaciones 116 (13.3%).

El RTG se clasificó como lineal intramiocárdico septal en 185 casos (21.1%), subepicárdico en 25 (2.9%), focal en 22 (2.5%) y múltiples patrones en otros 68 (7.8%).

Durante el seguimiento murieron 150 pacientes (17.2%), la mayoría (25,7%) presentaba RTG. Del total de muertes, 84 (9.6%) fueron MSC , y la mayoría (18,3%) presentaban algún grado de fibrosis.

Los Hazard Ratio (HR) ajustados estimados para pacientes con un grado de RTG de 0 a 2.55%, de 2.55% a 5.10% y > 5.10%, respectivamente, fueron 1.59 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.99 a 2.55), 1.56 (IC del 95% : 0,96 a 2,54) y 2,31 (IC del 95%: 1,50 a 3,55) para la mortalidad por todas las causas, y 2,79 (IC del 95%: 1,42 a 5,49), 3,86 (IC del 95%: 2,09 a 7,13) y 4,87 (95). % CI: 2,78 a 8,53) para el objetivo de MSC.

Hubo una marcada relación no lineal entre la extensión del RTG y la mortalidad, de manera que pequeños incrementos en el porcentaje de RTG asocian un gran incremento del riesgo de muerte por cualquier causa y MSC. La presencia de más de un 5% de fibrosis intramiocárdica se asoció con una tasa anual de muerte o arritmias del 20% frente al 3% en pacientes sin fibrosis.

La presencia de RTG septal se asoció con una mayor mortalidad global, pero la MSC se asoció más con la presencia concomitante de RTG septal y en pared lateral del ventrículo izquierdo (VI).

Los patrones de realce lineal intramiocárdico septal y subepicárdico se asociaron con menor mortalidad global, mientras que los patrones focales y múltiples se asociaron con un HR mayor de 2. Los patrones subepicárdico y múltiple se asociaron a mayor riesgo de MSC.

Los modelos predictivos que utilizaban la presencia y ubicación del RTG fueron superiores a los modelos basados en la extensión o el patrón de RTG.

Discusión

La asociación entre fibrosis miocárdica cuantificada mediante el RTG en CRM y mortalidad tanto global como por MSC es por todos conocida y son numerosas las evidencias(1) en el área de la MCD pero este trabajo es el estudio más grande realizado hasta la fecha para estudiar la asociación entre la extensión, la ubicación y el patrón de RTG y la mortalidad en una gran cohorte de MCD.

Un punto fuerte del trabajo es el fenotipado de la MCD: se excluye la etiología isquémica combinando en el diagnóstico el uso de la CRM con coronariografía invasiva y otras pruebas de imagen de inducción de isquemia. Dado que la MCD es en ocasiones la fase final de otras miocardiopatías, este punto, a mi parecer, resulta importante, si bien; a día de hoy es posible, como hemos referido previamente, mediante el uso del mapeo paramétrico completar aun más el fenotipado, detectando pacientes de riesgo en fases precoces.

Aporta como novedad la demostración de la superioridad de los modelos basados en la presencia y ubicación de RTG para la predicción de la mortalidad por todas las causas y la MSC sobre los basados en la extensión y el patrón de RTG. Además se confirma una asociación no lineal entre la extensión del RTG y el pronóstico, de manera, que pequeños incrementos en el porcentaje de RTG asocian un gran incremento del riesgo de muerte por cualquier causa y MSC.

Esto es importante porque al tratarse la MCD de una patología dinámica cuyo fenotipo puede variar durante el seguimiento, puede hacernos reflexionar sobre la importancia del momento en el que se realiza el estudio con RMC; es decir, la progresión de la fibrosis mediante la realización de RMC consecutivas en un mismo paciente no está demasiado estudiada. Recientemente se ha publicado un trabajo en miocardiopatía hipertrófica de Raman et al; al respecto(18). Son 72 pacientes de bajo riesgo arrítmico no candidatos a desfibrilador. A lo largo del seguimiento se apreció que en un cuarto de ellos la progresión de la fibrosis era relevante, con un punto de corte que se estableció en un aumento de 4,75 gramos entre ambas RMC, que se relacionó con eventos clínicos y con datos morfológicos y funcionales de progresión de la enfermedad. La fibrosis progresó más en aquellos pacientes con disfunción microvascular medida mediante estudio de perfusión con adenosina y en los que tuvieron menor capacidad energética miocárdica medida mediante espectroscopia en la primera RMC. Por tanto, en la MCD cabe plantearse si la realización de RMC seriadas en pacientes que aún no presentan RTG para valorar el desarrollo o progresión de fibrosis miocárdica es necesaria y con qué frecuencia se realizarían. En este punto, también el mapeo paramétrico tiene mucho que aportar, especialmente en pacientes con genotipo positivo y aún asintomáticos.

En la práctica clínica actual la RMC tiene un papel protagonista para optimizar la selección de los pacientes que se benefician del implante de DAI u otros dispositivos, a pesar de que en las guías de práctica clínica de insuficiencia cardiaca, la realización de dicha prueba de imagen tiene un grado de recomendación IIa con nivel de evidencia C. Los datos de este estudio sugieren que las medidas basadas en la ubicación del RTG son mejores que las basadas en la extensión para la predicción del riesgo arrítmico manifestado como MSC. Los pacientes con RTG septal tenían el mayor riesgo de muerte global, mientras que los pacientes con RTG de pared libre tenían un riesgo similar a los que no tenían RTG. Sin embargo, el mayor riesgo de presentar MSC se observó en los pacientes con RTG concomitante en pared libre del VI y septal así como en los pacientes con patrones subepicárdicos o múltiples de RTG.

La variación en el riesgo de MSC según la ubicación de fibrosis puede explicarse por las diferencias en el sustrato etiológico, la microestructura de la cicatriz y la relación con el sistema cardiaco propio de conducción. Existen múltiples causas de fibrosis miocárdica con diferentes microestructuras y por tanto, diferentes niveles de riesgo.

En la MCD idiopática aparece comúnmente un RTG lineal intramiocárdico septal, mientras que el RTG de una secuela crónica de miocarditis en casi un tercio de pacientes se presenta subepicárdico a nivel de la pared libre del VI(19). El RTG a nivel septal tiene una mayor interacción con el ventrículo derecho y el sistema de conducción y esto podría justificar la mayor mortalidad global, y además se ha asociado con un peor pronóstico en la series de miocarditis(20).

Las miocardiopatías familiares pueden haber contribuido al aumento del riesgo de eventos arrítmicos y MSC ya que presentan patrones subepicárdicos o múltiples de RTG o RTG concomitante en el septo y pared libre del VI, como en las miocardiopatías por alteración de la proteína lamina, o en las formas de miocardiopatía arritmogénica del VI (5) y aunque se excluyeron los casos de sospecha de displasia arritmogénica de ventrículo derecho, es posible que en la cohorte se incluyeran casos de afectación izquierda.

La fibrosis es por tanto una de las principales causas de arritmogénesis ventricular(21). El riesgo está influenciado por la microestructura y la heterogeneidad de la misma y no simplemente por la masa. Las áreas cicatriciales con mayor heterogeneidad causarán la mayor variación en las velocidades de conducción y la mayor probabilidad de crear una arritmia por reentrada. La presencia de fibrosis condiciona no solo el riesgo arritmogénico sino el remodelado inverso y consiguiente empeoramiento de la FEVI y desarrollo de insuficiencia cardiaca. Su determinación en fases precoces es fundamental para mejorar el pronóstico de la MCD.

Podríamos ir más allá y aplicar los resultados de este estudio en el diseño de ensayos clínicos aleatorizados para la valoración de terapias farmacológicas dirigidas a la reducción de fibrosis con fármacos como el Sacubitrilo/Valsatán o los inhibidores del SGLT-2.

En definitiva, el estudio tiene una buena potencia estadística por la gran cantidad de pacientes y eventos y desde mi punto de vista, cambia el paradigma de la prevención primaria de MSC en la MCD ya que queda demostrado que la mortalidad por cualquier causa y la MSC están claramente relacionadas con la extensión, ubicación y patrón de RTG siempre que exista disfunción sistólica del VI, independientemente del grado de la misma. Se estudió mediante modelos de riesgos proporcionales y se ajustaron según la FEVI, la edad y el sexo; posibles factores de confusión. A la luz de los resultados, si los aplicáramos a la práctica clínica diaria, se debería proponer implante de DAI en pacientes con MCD con disfunción sistólica del VI (independientemente del grado de la misma y de la clase funcional) si presentan algún grado de fibrosis miocárdica, especialmente si es mayor del un 5% de la masa global y si el patrón de RTG está presente en septo interventricular y pared libre del VI.

¿Existe la disponibilidad en nuestros centros de trabajo para realizar RMC a todos los pacientes diagnosticados de MCD, independientemente de su situación clínica o FEVI? ¿Sería costo/eficiente el implante de DAI en prevención primaria de MSC a todos los pacientes con fibrosis miocárdica en el estudio de RTG; o al menos a los patrones de mayor riesgo? Si un paciente con MCD no presenta RTG en el momento de la realización del estudio con RMC, ¿cada cuanto tiempo habría que repetirlo? ¿Los mapas paramétricos nos ayudaran a identificar a pacientes de riesgo antes del desarrollo de RTG y tendremos disponibles terapias farmacológicas que consigan detener o inhibir el desarrollo de fibrosis miocárdica?

Estos son algunos de los interrogantes que me surgen después del análisis de este estudio, los cuales necesitan para contestarse la realización de ensayos clínicos aleatorizados en este apasionante campo donde aún hay mucho por descubrir.

Conclusiones y aplicaciones a la práctica clínica

El papel de la RMC en el estudio y manejo clínico de la MCD es fundamental, tanto para la caracterización fenotípica como para la estratificación pronóstica porque la presencia de RTG septal es el mejor marcador de riesgo de mortalidad global mientras que la presencia de RTG concomitante en el septo y en la pared libre del VI confiere el mayor riesgo de eventos arrítmicos y MSC, independientemente del grado de disfunción sistólica del VI.

Abreviaturas
  • RMC: resonancia magnética cardiaca
  • MCD: miocardiopatía dilatada
  • DAI: desfibrilador automático implantable
  • RTG: realce tardío de gadolinio
  • MSC: muerte súbita cardiaca
  • FEVI: fracción de eyección de ventrículo izquierdo

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