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Progresión de la fibrosis en la miocardiopatía hipertrófica: mecanismos e implicaciones clínicas

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La miocardiopatía hipertrófica (MCH), es un desorden genético caracterizado por hipertrofia del ventrículo izquierdo sin una causa secundaria explicable. Es la principal causa de muerte súbita cardiaca (MSC) en pacientes jóvenes deportistas. La fibrosis miocárdica tiene implicaciones pronósticas adversas en cualquier miocardiopatía, también en la MCH. Mediante las secuencias de realce tardío con gadolinio (RTG) se detecta fibrosis en el 40-60% de pacientes con MCH y es un potente predictor pronóstico en la MCH. En el estudio tomado como base; Progresión de la fibrosis en la MCH: mecanismos e implicaciones clínicas; se estudia la progresión de fibrosis, sus mecanismos y las implicaciones pronosticas del mismo. Es importante este estudio ya que la fibrosis miocárdica en varios estudios tiene una gran importancia pronostica e incluso se plantea el uso de dispositivos por la posibilidad de arritmias en pacientes con una importante carga fibrótica. Conocer mejor si existe progresión de la fibrosis en la miocardiopatía hipertrófica y los posibles mecanismos por lo cual se produce la misma nos llevaría a estratificar mejor el riesgo de muerte súbita cardiaca en los portadores de miocardiopatia hipertrófica. Si bien la fibrosis no se contempla como un dato para el cálculo de MSC para la implantación de dispositivos en prevención primaria el conocer mejor su implicación nos ayudaría a la toma de decisiones.

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Lo mejor de la literatura en Cardio RMN
Autor: Jorge Luis Játiva Méndez

Quito (Ecuador).

Antecedentes

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) se define por la presencia de aumento del grosor de la pared del ventrículo izquierdo (VI) que no se puede explicar únicamente por condiciones de carga anómalas(1).

Estudios en Norteamérica, Europa, Asia y África indican un incremento en la prevalencia del aumento del grosor del VI del orden de un 0,02-0,23% de los adultos(2-11). Muchos estudios indican una prevalencia que se relaciona con la edad, con tasas notablemente menores en pacientes diagnosticados antes de los 25 años (8). Mientras que la MCH se transmite fundamentalmente como un rasgo autosómico dominante la mayoría de los estudios indican una ligera preponderancia masculina. Este hallazgo sigue sin explicación, pero puede reflejar un sesgo en las estrategias de cribado y la existencia de factores genéticos y hormonales moduladores. Las prevalencias de MCH por diferentes grupos étnicos son similares(2).

La MCH es la patología cardiovascular monogénica más común, afectando 1 de cada 500 adultos, afecta a todos los grupos raciales y es la primera causa de muerte súbita en deportistas jóvenes.

El diagnóstico de MCH se basa en la detección de un aumento del grosor de la pared del VI mediante cualquier modalidad de imagen, aunque el fenotipo de la enfermedad también incluye la presencia de fibrosis miocárdica, anomalías morfológicas del aparato de la válvula mitral, función anómala de la microcirculación coronaria y anomalías electrocardiográficas. Debido a la etiología diversa de la enfermedad, la detección del aumento del grosor de la pared del VI que no puede explicarse por condiciones de carga debería dar lugar sistemáticamente a la búsqueda de la causa subyacente.

La MCH es típicamente asimétrica y a veces exuberante. Los principales cambios a nivel celular son:

  • a) Desorganización miofibrilar, en la que las células del miocardio están dispuestas de forma desorganizada.
  • b) Disfunción de la circulación coronaria, consistente en mayor engrosamiento de la microvasculatura con un aumento pared del vaso que provoca estrechamiento luminal, esto trae como consecuencia isquemia miocárdica silente, injuria y fibrosis.
  • c) Incremento marcado del tejido conectivo intersticial, con una distribución parcheada y que se suele extender al septum interventricular.
  • d) Anomalías en la válvula mitral, incluyendo músculos papilares aberrantes, inserción anormal del músculo papilar en la valva mitral anterior, engrosamiento y laxitud de los velos de la válvula mitral, son extremadamente comunes en HCM y son responsables del gradiente dinámico en el tracto de salida del VI y el movimiento anterior sistólico de la valva anterior de la mitral.

En un adulto, la MCH se define por un grosor de la pared ≥ 15 mm en uno o más segmentos miocárdicos del VI que no puede explicarse únicamente por condiciones de carga o en el caso de un familiar de un paciente con MCH, cuando presenta un grosor ≥ 13 mm.(1) En los niños requiere un engrosamiento de la pared del VI que sea mayor que 2 desviaciones estándar que la media esperable (z-score > 2)(12) el grosor de la pared puede estar determinado por cualquier técnica de imagen: ecocardiografía, imagen por resonancia magnética cardiaca (RMC) o tomografía computarizada (CT).

La ecocardiografía es central en el diagnóstico y la monitorización de la MCH. En la mayoría de los pacientes, la hipertrofia afecta preferentemente al septo interventricular en los segmentos basales del VI, pero a menudo se extiende hacia la pared lateral, el septo posterior y el ápex del VI(13). Como el aumento del grosor de la pared ventricular se puede encontrar en cualquier localización (incluido el VD), se debe documentar la presencia, la distribución y la gravedad de la hipertrofia. Evitar falsas orientaciones evita las secciones oblicuas y sobrestimar el grosor de la pared que deben hacerse en telediástole preferiblemente en eje corto(14).

Por ecocardiografía bidimensional se han descrito diferentes tipos morfológicos de MCH de acuerdo con la distribución de la hipertrofia. Maron et al(15) establecieron una clasificación morfológica de cuatro tipos: tipo I, hipertrofia septal-anterior; tipo II, hipertrofia septal-anterior y septal-posterior; tipo III, hipertrofia septal y antero-lateral, y tipo IV, hipertrofia septal-posterior y/o antero-lateral. Esta clasificación no incluía la hipertrofia concéntrica y la hipertrofia apical descrita por los japoneses(16). Por este motivo, Candell-Riera et al(17), en 1986, agregaron estos 2 tipos morfológicos como V y VI, respectivamente.

La MCH asimétrica septal es la forma más común de las variantes, constituye entre el 60%-70% de todos los casos, aquí el tabique ventricular está agrandado de manera desproporcionada, el segmento anteroseptal del miocardio ventricular es el más frecuentemente involucrado. La hipertrofia septal puede limitarse al segmento subaórtica, regiones medioventricular o apical. En algunos pacientes, la hipertrofia puede ser focal y puede involucrar solo uno o dos segmentos del miocardio del ventrículo izquierdo más comúnmente involucrando el basal anterior del tabique interventricular, pared libre anterolateral, tabique posterior, y ápice(16). A veces, puede implicar la longitud total del tabique desde la base hasta el ápex o puede extenderse e involucrar paredes anteriores o inferiores del ventrículo izquierdo(17). La hipertrofia septal del miocardio anteroseptal es el resultado de la morfología sigmoidea del septo y puede estrechar la cavidad del ventrículo izquierdo e incluso invadir el tracto de salida del ventrículo. Este patrón es a menudo asociado con movimiento sistólico de la valva anterior mitral (SAM). Cuando presenta esta combinación típicamente resulta en obstrucción subaórtica(18-19).

La obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo está presente en reposo en aproximadamente el 30% de los pacientes y puede ser provocada por diversos factores fisiológicos o medios farmacológicos en otro tercio de pacientes(20). La combinación de estos cambios estructurales, anomalías de la válvula mitral y el flujo sistólico hiperdinámico a lo largo del tracto de salida del ventrículo izquierdo también causa regurgitación de la válvula mitral. Sin embargo, la hipertrofia septal asimétrica con un septo de morfología en S invertida no causa obstrucción al tracto de salida del ventrículo izquierdo.

Las fortalezas de la RMN en la evaluación diagnóstica de la MCH permiten que con las imágenes fijas al final de la diástole calcular el espesor de las paredes, las secuencias de cine cardiaco ofrecen información importante sobre parámetros funcionales, incluida la masa cardíaca, fracción de eyección del ventrículo izquierdo y derecho, contractilidad miocárdica y presencia o ausencia de anomalías en el músculo papilar. En pacientes asintomáticos la fracción de eyección del ventrículo izquierdo puede ser inicialmente normal. En pacientes sintomáticos, el ventrículo izquierdo es comúnmente hiperdinámico con borramiento de la cavidad del VI durante la sístole, y esto se demuestra en detalle en la RM cardíaca(18). Las secuencias cine en RMN de tres cámaras o eje largo Puede demostrar SAM, así como regurgitación mitral, y un chorro de alta velocidad a través del tracto de salida del ventrículo izquierdo. Debido a la alta resolución espacial inherente y se excelente relación contraste / ruido, la RMN cardíaca puede convertirse en el estándar de referencia para los estudios no invasivos de evaluación y cuantificación de la fibrosis(19). Los Patrón típico de realce tardío de gadolinio en HCM es parche intramiocardico o predominante en las zonas de mayor engrosamiento miocárdico con una distribución no coronaria(1).

Los pacientes con MCH suelen tener disfunción diastólica, y la evaluación de las presiones de llenado del VI puede ser útil para valorar los síntomas y el estado de la enfermedad. Los parámetros de ecocardiografía Doppler son determinaciones sensibles de la función diastólica, pero están influidos por las condiciones de carga, la frecuencia cardiaca y la edad, y no hay un único parámetro ecocardiográfico que pueda usarse como marcador especifico diagnóstico de disfunción diastólica del VI(18). Por lo tanto, se recomienda una evaluación global de la función diastólica, que incluya imagen miocárdica Doppler, velocidades de flujo de la vena pulmonar, presión sistólica de la arteria pulmonar y tamaño de la AI, como parte de la evaluación habitual de la MCH(18).

La función sistólica en la fase más avanzada de la enfermedad el miocardio del VI es ampliamente reemplazado por tejido fibrótico. El ventrículo se dilata y las paredes pueden presentar incluso adelgazamiento. Cuando la enfermedad alcanza este estadio final, la disfunción ventricular que inicialmente es diastólica se acompaña también de disfunción sistólica. Afortunadamente, solo en una pequeña proporción de pacientes la enfermedad avanza hasta esta etapa final(1).

La RM es superior a la ecocardiografía para la detección de la hipertrofia parietal. En concreto, con tal finalidad se recomienda la realización de secuencias de cine, caracterizadas por una alta resolución espacial y temporal, además de un adecuado contraste entre la sangre circulante y la pared miocárdica(19).

El papel de la RM es clave en la estratificación del riesgo e identificación de pacientes de alto riesgo. No depende del operador como la ecocardiografía y permite una evaluación efectiva del espesor septal, cuantificación de la fracción de eyección, cálculo del gradiente a través del tracto de salida del VI (TSVI) e identificación de la fibrosis. La RM también puede demostrar anomalías morfológicas del aparato valvular mitral y músculos papilares, que son importantes contribuyentes para el desarrollo de gradientes subaórticos y obstrucción al TSVI(20).

El RTG mediante RM y secuencia de inversión-recuperación pueden mostrar la extensión de la fibrosis esto se ha asociado con un aumento de la probabilidad de futuros eventos cardiovasculares adversos , como empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, angina, ectopia ventricular, remodelación adversa del VI asociada a disfunción sistólica y MSC que es la complicación más devastadora de la HCM y que nos permite predecir qué pacientes requiere implantación de desfibrilador automático implantable (DAI).

El RTG es frecuentemente detectable en pacientes con MCH y su extensión está asociada con resultados clínicos adversos, que incluyen insuficiencia cardíaca, MSC y arritmias cardíacas no fatales(20-24).

Estudios longitudinales que analizan la tasa de progresión del RTG en intervalos largos es escasa(8–10) con una carencia de estudios que examinan la relevancia clínica de la progresión de la fibrosis. Los mecanismos que conducen a la progresión de la fibrosis no están bien aclarados(9) planteando la posibilidad de alteraciones en el metabolismo, así como también disfunción a nivel de la microcirculación coronaria ocasionando fibrosis.

Resumen del trabajo elegido

La resonancia magnética permite la medición de grosores de la pared del miocardio sin limitación de la ventana acústica que presenta la ecocardiografía, además podemos realizar en vivo la evaluación de la fibrosis miocárdica con una alta correlación con la histología. En los pacientes con diagnóstico de miocardiopatia hipertrófica, su presencia y extensión son predictores de morbilidad y mortalidad.

En el estudio tomado como base previo a la realización del mismo se presenta al comité de ética local para su aprobación, todos los pacientes se reclutaron en la Universidad de Oxford, el análisis de la imagen se realizó con un software específico desarrollado para en análisis de imágenes de resonancia magnética cardiaca (Circle Cardiovascular Imaging Inc., Calgary, Canada). Se plantea estudiar la progresión de la fibrosis miocárdica en un periodo de tiempo en pacientes portadores de miocardiopatia hipertrófica, así como conocer acerca de los mecanismos que podrían provocar la progresión de la fibrosis miocárdica en los pacientes con diagnostica de miocardiopatia hipertrófica y como influiría esto en el pronóstico y toma de decisiones en estos pacientes.

Se reclutaron 88 todos los pacientes con diagnóstico de miocardiopatia hipertrófica definida como aumento de grosor de pared del miocardio sin una causa aparente mayor o igual a 15 mm, o la presencia de alteraciones genéticas que codifican para el desarrollo de MCH o alteraciones genéticas a nivel del sarcómero. Se plantea realizar un estudio retrospectivo observacional, se excluyeron pacientes portadores de enfermedad coronaria, infarto miocárdico crónico, portadores de marcapasos y DAI estos fueron en total de 16 pacientes excluidos. Se realizaron estudio para 13 mutaciones genéticas y una alteración nivel del sarcómero. Finalmente se incluyeron 72 pacientes con MCH de bajo riesgo no cumplían criterios para el implante de desfibrilador en prevención primaria según las guías, y algunos carecían de datos morfológicos concluyentes de MCH, aunque tenían mutaciones relacionadas.

Se les practico 2 RMN con el intervalo entre las dos resonancias magnéticas (RMN 1 y RMN 2) fue de 5,7 +/- 2,8 años. Un grupo de 34 pacientes se realizó RMN 1 y 2 en equipo de 1.5 T, en los cuales se realizó secuencias cine que permitió obtener (volúmenes y función ventricular ) y secuencias de realce tardío de gadolinio (RTG) ; el otro grupo de 38 pacientes se les realizo la RMN 1 y 2 en equipo de 3 T , se realizó secuencias cine que permitió obtener (volúmenes y función ventricular) y secuencias de realce tardío de gadolinio (RTG) , perfusión con adenosina y una espectroscopia con fósforo para estudiar el cociente fosfocreatina/adenosina trifosfato, indicativo del estado energético del miocardio.

Los diámetros y volúmenes miocárdicos se obtuvieron en secuencias de estado estacionario de precesión libre. La cuantificación del realce tardío de gadolinio se realizó en eje corto después de 8 a 10 min de la inyección de contraste utilizando 5 desviaciones strandard entre el miocardio remoto o sano y las zonas que presentaban realce tardío.

El objetivo clínico combinado fue la suma de progresión de la insuficiencia cardiaca, la hospitalización de causa cardiológica (Insuficiencia cardiaca o arritmias) y la aparición de taquicardias ventriculares. El seguimiento clínico se realizo anualmente durante 6.3±3.6 años a partir de la RMN1.

El promedio de edad para la realización de la RMN1 fue de 45±12 años, el 32% de pacientes fueron mujeres, en la RMN 1 solo el 6% tenían 2 o mas factores de riesgo de muerte súbita cardiaca, el 94% 1 o ningún factor de riesgo de MSC. La estimación de riesgo de muerte súbita cardiaca usando la calculadora de la Sociedad Europea de Cardiología fue de 2.01±0.86% en la RMN 1 y algo superior en la RMN2 2.31±1.44% siendo no significativa.

La fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue de 67.6±6%; volumen telediastólico del ventrículo izquierdo fue 152±30 ml. no fueron diferentes entre la RMN1 y RMN2. No así la masa que tuvo un aumento entre la RMN 1 y la RM2 146±52 gramos vs 151±52 gramos.

La presencia de realce tardío de gadolinio en la RMN1 fue del 75% incrementándose en la RMN 2 al 85% de los pacientes con diagnóstico de miocardiopatia hipertrófica. La cantidad de fibrosis se incrementó en el seguimiento, desde 4,98 gramos de media (rango intercuartil 0,97-13,48) en la RMN 1 hasta los 6,30 gramos (rango intercuartil 1,38-17,51) en la RM 2. En el 26% de los pacientes este aumento fue superior a 4,75 gramos, y precisamente estos pacientes con mayor progresión de la fibrosis tenían más estudios de perfusión positivos y menos valor del cociente fosfocreatina/adenosina trifosfato en la RM 1 (p < 0,01 para ambos). Estos pacientes con más aumento de la fibrosis tenían también mayor adelgazamiento de pared, aumento del volumen de la cavidad ventricular y función sistólica más disminuida en la RM 2. En estos pacientes se observó una probabilidad cinco veces mayor de padecer el objetivo clínico combinado (razón de probabilidad 5,04, intervalo de confianza al 95%: 1,85-13,79, p = 0,002).

El grosor máximo de la pared no tuvo variaciones significativas entre la RMN1 y RMN2. Un 42% no hubo variaciones; el 33% presento aumento modesto 3.0±1.6 mm y un 22% presentó reducción de los grosores de pared, de estos el 10% presentó disminución > 3 mm. Es interesante que los pacientes con reducción de los grosores tenían mas fibrosis e incluso 2 pacientes fueron reclasificación en la calculadora de riesgo de MSC de la Sociedad Europea de Cardiología a bajo riesgo tomando en cuenta los grosores de pared únicamente.

En los pacientes en los que la progresión de la fibrosis fue ≥ 4.75 gramos existió un incremento del volumen telediastólico del ventrículo izquierdo, una reducción de la fracción de eyección e incluso una disminución del strain longitudinal global.

Un 63% de los pacientes presento alteraciones en las pruebas genéticas, pero el genotipo no predijo el incremento de la fibrosis miocárdica.

Loas pacientes con alteraciones del metabolismo se relacionó con los que tenían una progresión de la fibrosis ≥4.75 gramos e incluso se relacionaron con los territorios de isquemia inducida por el estudio con adenosina.

Con respecto a la progresión de la fibrosis y eventos clínicos durante el seguimiento no existieron muertes ni choques de desfibrilador apropiados. El 41% de los pacientes reporta eventos, pero los pacientes que presentaban fibrosis ≥ 4.75 gramos presento eventos en un 79%, siendo este un factor independiente.

Discusión

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es una alteración relacionada con mutaciones genéticas del sarcómero de tipo autosómico dominante con diversa expresión clínica que va desde disnea, sincope a muerte súbita cardiaca. El diagnóstico por imagen lo constituye el ecocardiograma por su disponibilidad y bajo coste, aunque se ve limitado por que depende la una buena ventana acústica y de la experiencia del operador, por tanto, Los hallazgos en RM y TC y su contribución en el diagnóstico, estratificación del riesgo y terapia son de suma importancia.

Las complicaciones más relevantes de esta patología son MSC y la insuficiencia cardiaca avanzada. La fibrosis miocárdica es un sustrato importante tanto el desarrollo de arritmias que amenacen la vida e insuficiencia cardiaca. Los estudios histopatológicos confirman una alta carga de fibrosis en adultos jóvenes(2) que sufrieron una MSC y pacientes mayores con estadio final insuficiencia cardíaca y MCH(3). La resonancia magnética cardiovascular (RMN) permite la evaluación in vivo de la fibrosis miocárdica mediante realce tardío de gadolinio(3-5). La presencia y la extensión del RTG son predictores morbilidad y mortalidad cardiovascular en MCH en todas las edades.

En el trabajo analizado demuestra de la fibrosis miocárdica mediante RTG en los pacientes con MCH tiene relevancia clínica dado por el remodelado adverso, dado por progresión de la insuficiencia cardiaca y arritmias; a la vez que proporciona posibles mecanismos de progresión de la fibrosis, contribución de las nutaciones genéticas, el metabolismo y la disfunción microvascular que puedan promover esta fibrosis.

La progresión de la fibrosis en este trabajo fue menor pero significativo que en trabajos anteriores, se cree que puede ser por el perfil de paciente escogido de menor riesgo. La progresión clínicamente se expresa con remodelado adverso que incluye aumento de tamaño del VI, reducción de la fracción de eyección del VI y disminución del strain longitudinal global miocárdico.

No se observó un aumento en los espesores de la pared entre la RMN 1 y RMN2, si se observa que los pacientes con mayores espesores desarrollan más fibrosis, cabe recalcar que mientras en algunos pacientes el espesor aumentaba en otros había una disminución asociada con mayor fibrosis, paradójicamente al ingresar estos datos en la calculadora de riesgo de MS de dos se vería disminuido. Por lo cual tomar en cuenta el espesor de paredes obviando la fibrosis de la misma nos puede llevar a una subestimación del riesgo de estos pacientes.

Las mutaciones genéticas en este trabajo no reflejaron aumento de la fibrosis, debido a la inclusión de mutaciones que no desarrollan hipertrofia, otros pacientes con otras mutaciones si expresan la progresión de la fibrosis.

El metabolismo miocárdico influyo en la progresión de la fibrosis, los pacientes con alteraciones del metabolismo y alteraciones de la microcirculación mediante secuencias de perfusión hubo aumento de la progresión de fibrosis miocárdica.

La progresión de la fibrosis puede predecir la aparición de eventos, para lo cual es necesario un seguimiento longitudinal de la progresión de fibrosis y no solo tomar en cuenta el hecho de tener fibrosis. Ya que puede ayudar también personas con posible deterioro clínico.

Las posibles limitaciones se relacionan a que es un estudio realizado en un solo centro, con un tamaño de muestra pequeño y pacientes de bajo riesgo de MS, aunque existen datos alentadores sobre la progresión de la fibrosis y su implicación clínica, pero es necesario estudios con mayor número de pacientes, también pudo influir el uso de diferentes medios de contraste al igual que el uso de diferentes campos magnéticos.

Conclusiones y aplicaciones a la práctica clínica

La progresión de la fibrosis en los pacientes con MCH puede tener como mecanismo causal las alteraciones metabólicas y de perfusión miocárdica a nivel de la microcirculación que da como consecuencia en etapas avanzadas un remodelado cardiaco adverso y mayor riesgo de padecer de eventos clínicos estos potenciados por el aumento de carga fibrótica con una relación importante de efectos fatales. Seguir la progresión de la fibrosis nos permitirá estratificas mejor el riesgo de MS en los pacientes con MCH.

Abreviaturas
  • CT: tomografía computarizada
  • DAI: desfibrilador automático implantable
  • MCH: Miocardiopatía Hipertrófica
  • MSC: muerte súbita cardiaca
  • RTG: Realce tardío gadolinio
  • RMN: resonancia magnética nuclear
  • VI: Ventrículo izquierdo
  • VD: ventrículo derecho

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