Antecedentes

Miocardiopatías. Definición y pronóstico

La OMS define las miocardiopatías como aquellas enfermedades del corazón asociadas a disfunción cardíaca. Las miocardiopatías se clasifican en dilatadas, hipertróficas, restrictivas, las patologías del ventrículo derecho, las miocardiopatías no clasificables y por último las miocardiopatías específicas que incluyen las miocardiopatías isquémica, hipertensiva, valvular, inflamatoria, metabólica, periparto, tóxicas, las asociadas a trastornos neuromusculares etc.

Frente a esta compleja clasificación, surge el concepto de miocardiopatía no isquémica, que engloba al conjunto de miocardiopatías que se caracterizan por una reducción en la función sistólica del ventrículo izquierdo (en ausencia de estenosis significativas de las arterias coronarias de origen ateroesclerótico.

Tanto la miocardiopatía isquémica como la miocardiopatía no isquémica se relacionan con un riesgo elevado de desarrollo de insuficiencia cardíaca, eventos arrítmicos y muerte. En las últimas décadas se han descrito numerosos marcadores pronósticos (clínicos, bioquímicos, pruebas de imagen, así como escalas de riesgo basadas en combinaciones de varios elementos), sin embargo su aplicación en la práctica clínica no siempre ha demostrado valor añadido y la estratificación del riesgo en los pacientes con miocardiopatías continua siendo un reto.

Actualmente la FEVI es considerada el elemento clave en la valoración pronóstica de los pacientes con miocardiopatía isquémica y no isquémica pero en los últimos años existe información creciente que revela que la estratificación de riesgo basada exclusivamente en la FEVI tiene potenciales limitaciones.

La fibrosis miocárdica (rasgo histopatológico final común en múltiples formas de miocardiopatía) se asocia en estudios realizados en animales y en humanos a deterioro de volúmenes y función ventricular, remodelado adverso, predisposición a arritmias por formación de circuitos de reentrada, etc.

Cardio-RM en miocardiopatías

La cardio-RM se ha convertido en una herramienta fundamental para el estudio de las miocardiopatías. Permite una evaluación global de los pacientes con miocardiopatía isquémica o no isquémica aportando respuestas a múltiples cuestiones claves en el manejo de estos pacientes.

Actualmente la cardio-RM es considerada la técnica de referencia para la valoración de los volúmenes ventriculares, la masa miocárdica, la contractilidad segmentaria y la función sistólica; además permite el diagnóstico de patología valvular, malformaciones o cortocircuitos.

Pero es sobretodo su capacidad única de caracterización tisular utilizando las secuencias con gadolinio lo que ha convertido a la cardio-RM en una técnica tan valiosa. Las secuencias de cardio-RM con RTG son actualmente el método de elección para valorar de forma no invasiva la presencia, localización y extensión de fibrosis y necrosis miocárdica en pacientes con miocardiopatía isquémica y no isquémica⁽¹⁾. Estas secuencias son muy útiles para establecer el diagnóstico etiológico en miocardiopatías, puesto que permiten identificar a los pacientes con miocardiopatía isquémica (aquellos con un patrón característico subendocárdico o transmural de RTG de distribución por territorios coronarios) y también permiten en muchos casos identificar patrones típicos de RTG en miocardiopatías no isquémicas (p.e. miocarditis, enfermedad de Anderson-Fabry, sarcoidosis, amiloidosis, etc.).

La fibrosis miocárdica identificada mediante cardio-RM con RTG en pacientes con miocardiopatía isquémica y no isquémica ha demostrado en múltiples estudios publicados a lo largo de las últimas dos décadas ser un predictor de eventos adversos incluyendo mortalidad total y cardiovascular, muerte súbita, eventos arrítmicos e insuficiencia cardiaca.

En un estudio con 472 pacientes⁽²⁾ con miocardiopatía dilatada la presencia de RTG septal identificó a pacientes con un mayor riesgo de mortalidad (27% vs 11%) o eventos arrítmicos (30% vs 7%) al compararlos con pacientes sin RTG. En los pacientes con miocardiopatía hipertrófica también se ha comprobado la asociación estadísticamente significativa entre RTG en la cardio-RM y mortalidad total, mortalidad cardiovascular, muerte súbita y muerte por IC⁽³⁾. De la misma forma también existe evidencia de la asociación significativa entre RTG y eventos adversos en pacientes con amiloidosis⁽⁴⁾ sarcoidosis⁽⁵⁾ o miocarditis⁽⁶⁾.

La mayoría de los estudios publicados hasta la fecha fueron realizados en un único centro y tienen tamaños muestrales pequeños o medios, aunque hay algunos trabajos multicéntricos, o con muestras más amplias y prácticamente todos salvo algunas excepciones incluyen pacientes con diagnóstico de cardiopatía remitidos para la realización de una cardio-RM. Toda la evidencia disponible se reúne en varios meta-análisis recientes^(7-10). Mientras que los trabajos realizados por Kuruvilla⁽⁷⁾ en 2014 y Becker⁽⁸⁾ en 2018 incluyeron sólo estudios acerca del valor pronóstico del RTG en miocardiopatía no isquémica con 9 estudios y 1488 pacientes el primero y 34 estudios y 4554 pacientes el segundo y el trabajo de Zemrak⁽⁹⁾ se centra en pacientes con cardiopatía isquémica; el reciente trabajo de Ganesan⁽¹⁰⁾ evalúa el impacto del RTG en el pronóstico de pacientes con miocardiopatía isquémica y no isquémica con 33 estudios incluidos y un total de 7397 pacientes. Las conclusiones de los cuatro trabajos coinciden y la presencia de RTG se asocia con mayor riesgo de eventos adversos incluyendo mortalidad por cualquier causa, mortalidad por causa cardiovascular, muerte súbita, arritmias ventriculares y hospitalización por IC. En el trabajo de Becker⁽⁸⁾ la ausencia de RTG se asoció además de forma significativa con remodelado inverso y en el análisis por subgrupos del estudio de Ganesan⁽¹⁰⁾, la relación entre RTG y eventos adversos se mantuvo en pacientes con FEVI mayor y menor del 35%.

Sin embargo, hay que resaltar que el valor pronóstico del RTG en la población general no puede evaluarse con estudios que recojan exclusivamente datos de pacientes con sospecha o diagnóstico establecido de cardiopatía. Para este fin lo ideal es utilizar poblaciones comunitarias de selección aleatoria que incluyan individuos sanos y sujetos asintomáticos sin enfermedad aparente.

La utilización de técnicas de imagen en estudios epidemiológicos amplia nuestro conocimiento sobre el comportamiento de la enfermedad, especialmente en sus etapa preclínica o subclínica ya que permite la identificación precoz de portadores de patología. En el caso concreto de las cardiopatías la utilización de técnicas de imagen como la ecocardiografía-Doppler o la cardio-RM nos permite identificar a aquellos sujetos en estadio B de insuficiencia cardiaca (sujetos asintomáticos portadores de alteraciones cardiacas estructurales o funcionales).

Aunque en menor medida, también existe evidencia acerca del valor pronóstico añadido del RTG en pacientes asintomáticos con factores de riesgo cardiovascular pero sin IM previo conocido, como el estudio de Kritttayaphon⁽¹¹⁾ que muestra una prevalencia de RTG del 28% en pacientes hipertensos y su asociación con eventos adversos en el seguimiento, y el trabajo de Yoon⁽¹²⁾ en pacientes diabéticos sin cardiopatía isquémica conocida con un 15% de prevalencia de IM silente que se asoció de forma significativa con eventos adversos.

Aunque con una muestra reducida (n = 248), el estudio PIVUS⁽¹³⁾ evaluó la presencia de fibrosis en la cardio-RM en una cohorte seleccionada de forma aleatoria de sujetos de 70 años del área de Uppsala (Suecia). La prevalencia de RTG fue del 29%, con un 24,2% de RTG con patrón isquémico y un 4,8% de participantes con patrones no isquémicos. De los participantes con RTG compatible con IM (patrón isquémico) en la mayoría de los casos (81,6%) se trataba de IM silentes. En el seguimiento a largo plazo (11 años) de los participantes del estudio el patrón de RTG isquémico se asoció a mayor riesgo de eventos adversos⁽¹⁴⁾.

El estudio ICELAND-MI

El estudio ICELAND-MI⁽¹⁵⁾ es un estudio epidemiológico de cohorte comunitaria realizado en Islandia. Reclutó 936 sujetos entre 2004 y 2007 entre los participantes del estudio AGES-Reykjiavic⁽¹⁶⁾ (5764 habitantes del área de Reykjavik nacidos entre 1907 y 1935, seleccionados de forma aleatoria entre los supervivientes de los participantes originales de la cohorte comunitaria del estudio Reykjiavik que han sido controlados por la Asociación Islandesa del Corazón desde 1967). El estudio AGES-Rejkjiavik⁽¹⁶⁾ evalúa en sus participantes cuatro grandes aspectos de la salud (neurocognitivo, vascular, musculoesquelético y metabólico). En todos los participantes del sub-estudio ICELAND-MI (15) se realizó una cardio-RM que permitió evaluar la prevalencia y el valor pronóstico de la presencia de infarto de miocardio silente en una cohorte comunitaria. La prevalencia de IM silente en esta población fue elevada (17%) frente a la prevalencia de IM clínicamente reconocido (9,7%) con una proporción de la población total con antecedente de IM (silente o no) del 26%. Como era de esperar la cardio-RM fue más sensible que el ECG en la detección de IM silente y la presencia de RTG compatible con IM silente se asoció con un riesgo elevado de mortalidad, similar a la mortalidad de aquellos con IM clínicamente reconocido.

Resumen del trabajo elegido

La hipótesis principal del trabajo seleccionado plantea que en población adulta no seleccionada la presencia de un patrón no isquémico de RTG compatible con fibrosis miocárdica también se asocia con mayor riesgo de mortalidad e IC.

El objetivo principal del estudio fue determinar la prevalencia y el valor pronóstico de distintos patrones de RTG en la cohorte comunitaria del estudio ICELAND-MI (15). Se trata por tanto de un estudio de cohorte prospectivo, analítico y observacional.

El resultado principal analizado fue el tiempo hasta el evento combinado compuesto por muerte u hospitalización por IC. Los datos de mortalidad se extrajeron del registro nacional de mortalidad y certificados de defunción, y los datos de IC fueron extraídos de los informes de alta hospitalaria e historia clínica por un cardiólogo sin acceso a los datos de la cardio-RM.

De los 936 participantes iniciales de la cohorte ICELAND-MI se excluyeron aquellos que tenían antecedente de IC (n = 31) o cuando las imágenes originales de la cardio-RM no estaban disponibles o no eran evaluables (n=5), quedando finalmente 900 individuos que fueron incluidos en el análisis.

La cardio-RM fue realizada en un único centro con un equipo de 1,5 Tesla (GE Healthcare). Las secuencias de RTG se adquirieron de 6 a 25 minutos después de administrar 0,1mmol/kg de gadolinio intravenoso (Magnevist, Berlex). Los estudios fueron interpretados por consenso por dos cardiólogos expertos en cardio-RM sin acceso a los datos clínicos. Las imágenes ya habían sido analizadas para identificar la presencia de patrones isquémicos de RTG para el estudio ICELAND-MI (15) y esos datos no se modificaron, pero se re-evaluaron las imágenes para identificar los patrones no isquémicos de RTG de forma que finalmente cada caso fue re-clasificado en uno de los siguientes grupos: patrón isquémico de RTG (IM), patrón no isquémico de RTG, y ausencia de RTG o grupo de referencia. Aquellos participantes que tenían simultáneamente patrón isquémico y no isquémico de RTG fueron asignados al grupo de IM.

En base a unos criterios preespecíficados los individuos con patrones no isquémicos de RTG fueron a su vez clasificados en dos grupos: el grupo de RTG no isquémico extenso o típico (“major”) que incluía fundamentalmente a aquellos sujetos con patrones de RTG descritos a priori como característicos de miocardiopatía no isquémica (fibrosis intramiocárdica septal, fibrosis subepicárdica, fibrosis difusa sugestiva de miocardiopatía infiltrativa/amiloidosis, focos de fibrosis compatibles con sarcoidosis o asociados a hipertrofia ventricular) y otro grupo con RTG no isquémico menor (“minor”) que incluía a aquellos en los que se detectaban pequeños focos de captación de contraste no asociados a alteraciones de la contractilidad próximos al anillo aórtico o al anillo mitral, en la inserción septal del VD sin hipertrofia ventricular asociada y cualquier otra forma de RTG que no cumpliera los criterios preestablecidos.

Basándose en los resultados de la cardio-RM con RTG la prevalencia de IM fue del 23,4% (n = 211), el 6% de los participantes (n = 54) presentaba RTG no isquémico extenso, y el 26,4% (n = 238) patrones de RTG no isquémico menor, con un 44,1% restante (n = 397) sin RTG en la cardio-RM. Los predictores de patrón no isquémico de RTG fueron la masa ventricular, el antecedente de DM tipo 2, el volumen latido de VI, el score de calcio coronario y el volumen telesistólico de VI. El 88,7% de los participantes con RTG no isquémico mayor tenían FEVI normal sin ningún caso de FEVI menor del 35% frente al 54,5% de participantes con FEVI normal y el 9% con FEVI < 35% entre aquellos con RTG isquémico. Cuando se comparan las características basales de los sujetos con patrón no isquémico de RTG, aquellos con patrón extenso tenían más años (edad media 79 vs 76 años), y mayor masa ventricular ( 84 vs 70 gramos) que los participantes con patrones menores, y también eran con más frecuencias varones (68 vs 50%).

A lo largo del seguimiento (mediana de seguimiento de 5,8 años) se produjeron un total de 192 eventos (21,3%) incluyendo 115 muertes (12,8%) y 77 ingresos por IC (8,6%). 32 de los pacientes que desarrollaron IC fallecieron posteriormente (41,6%).

En el análisis multivariante de supervivencia libre de eventos, tras aplicar el modelo de ajuste preespecificado (que incluía características basales como la FEVI, la masa miocárdica, y otros predictores de riesgo cardiovascular conocidos) la presencia de patrón de RTG no isquémico extenso se asoció de forma significativa con el evento combinado principal de muerte o IC (Hazard Ratio 3,2; p<0,0001) al compararse con el grupo de referencia (ausencia de RTG); mientras que la asociación con mayor riesgo de eventos de los patrones de RTG isquémico (Hazard Ratio 1,4; p = 0,10) y no isquémico menor (Hazard Ratio 1,2; p = 0,39) no se mantuvo tras el ajuste estadístico. Los participantes con patrón no isquémico mayor también mostraron peor pronóstico con una tasa de eventos significativamente superior al compararlo con el grupo de participantes con patrón de RTG compatible con IM (Hazard Ratio 2,3; p = 0,001) y el grupo de participantes con patrón de RTG no isquémico menor (HR 2,7; p<0,001). La presencia de RTG no isquémico fue un predictor más potente de muerte o insuficiencia cardiaca que la FEVI, lo que podría explicarse porque la mayoría de los participantes del grupo de RTG no isquémico tenía FEVI preservada frente al 45,5% de los pacientes con FEVI reducida entre aquellos con patrón isquémico.

Discusión

Aunque disponíamos de datos previos sobre el valor pronóstico de los patrones isquémicos y no isquémicos de RTG en poblaciones diversas de pacientes, este es el primer trabajo en el que tenemos la oportunidad de estudiar mediante cardio-RM a una cohorte comunitaria de tamaño considerable (900 participantes) y muy bien caracterizada (puesto que se engloba dentro del proyecto Rejkyavik). Esto nos permite evaluar la prevalencia e impacto pronóstico de la fibrosis miocárdica identificada mediante secuencias de RTG en una población no seleccionada de adultos mayores (nacidos entre 1907 y 1935). Utilizar una cohorte comunitaria reduce o elimina posibles sesgos de selección que aparecen en series de pacientes y especialmente en series de centros de referencia o altamente especializados que son habitualmente poblaciones de mayor riesgo. Sin embargo, algunas características de esta cohorte pueden suponer limitaciones a la hora de generalizar los resultados a otras poblaciones: en primer lugar la islandesa por sus características geográficas es una población nórdica genéticamente muy homogénea y con acceso a un sistema de salud gratuito y universal por lo que es difícil trasladar sus resultados de salud a otras poblaciones; en este caso se trata además de un grupo de edad relativamente avanzada (edad media 76 años) por ello que los resultados son extrapolables a grupos similares pero no a la población general, puede existir por ejemplo un “sesgo de supervivientes”, es decir que aquellos individuos que no sobrevivieron para ser incluidos en esta cohorte pudieron tener enfermedad más grave pero no han sido evaluados. Además a lo largo del seguimiento los participantes con diagnóstico clínico conocido (por ejemplo aquellos con IM) pudieron recibir tratamiento especifico influyendo en sus resultados a largo plazo.

En esta cohorte comunitaria se detectó fibrosis miocárdica mediante cardio-RM con RTG en el 55,9% de los participantes. Probablemente la edad avanzada de la cohorte contribuye a esa elevada prevalencia (en series de autopsia se ha demostrado que la prevalencia de focos de fibrosis miocárdica aumenta con la edad, principalmente a nivel de anillos valvulares o relacionadas con IM silentes). Los patrones de RTG más frecuentes fueron el patrón no isquémico menor (26,4%) seguido del patrón de IM (23,4%) La prevalencia del patrón no isquémico extenso fue mas baja, con un 6% de participantes con estos hallazgos en la cardio-RM, pero teniendo en cuenta que se trata de una muestra no seleccionada extraída de la comunidad es un dato bastante elevado. Esto subraya el interés de utilizar la cardio-RM como herramienta de estudio en trabajos epidemiológicos Además de ser una técnica no invasiva y que no utiliza radiación ionizante es muy sensible y especifica para la detección de fibrosis miocárdica tanto de origen isquémico como no isquémico y de acuerdo con los resultados de este estudio nos permite reconocer a individuos con mayor riesgo de eventos, que simplemente mediante historia clínica, exploración física u otras técnicas de imagen como la ecocardiografía no podríamos identificar, puesto que se trata de sujetos asintomáticos y en su mayoría con FEVI preservada.

Aunque todavía son pocos, existen otros estudios epidemiológicos en muestras comunitarias seleccionadas de forma aleatoria que incluyeron la cardio-RM en su protocolo. En el Dallas Heart Study⁽¹⁷⁾ no se evaluó el patrón de RTG pero la utilización de la cardio-RM identificó en una muestra de 2193 participantes de edades comprendidas entre 30 y 67 años la presencia de disfunción sistólica (FEVI<50%) en la población general con una prevalencia del 1,96%. En el estudio MESA⁽¹⁸⁾, 1840 participantes se sometieron a una cardio-RM que mostró RTG compatible con fibrosis miocárdica en el 7,9% de ellos, en la mayoría de los casos no detectada previamente mediante el ECG o la historia clínica, la edad media de esta población era más baja (68 años) lo que puede explicar la diferencia en la prevalencia de RTG cuando la comparamos con el estudio ICELAND-MI⁽¹⁵⁾ o el PIVUS⁽¹³⁾.

Cabe mencionar que las nuevas secuencias de mapeo paramétrico (T1 mapping) son más sensibles para la detección de fibrosis intersticial difusa; aunque es una técnica todavía en expansión y con pocos datos sobre su aplicación en estratificación de riesgo, lo cierto que parece interesante su utilización en el estudio del grupo de miocardiopatías no isquémicas puesto que podría aportar información sobre mecanismos fisiopatológicos, especialmente en fases precoces o asintomáticas de la enfermedad.

La utilización de la cardio-RM en la estratificación del riesgo de los pacientes con miocardiopatías podría facilitar la toma de decisiones terapéuticas como por ejemplo el implante de DAI. Esto es especialmente relevante en los pacientes con miocardiopatía no isquémica donde la relación fibrosis más extensa y FEVI más reducida no es tan directa como en los pacientes con miocardiopatía isquémica y por tanto la FEVI como criterio exclusivo de selección de pacientes de alto riesgo es insuficiente.

El valor pronóstico añadido del patrón de RTG parece mejorar la estratificación de riesgo basada en la FEVI. Sin embargo son necesarios ensayos clínicos que demuestren que el manejo clínico de los pacientes basado en FEVI y RTG mejora los resultados actuales y aporta valor añadido antes de replantear las actuales guías clínicas para incluir los resultados de la cardio-RM con RTG como factor determinante en la identificación de los pacientes que puedan beneficiarse de tratamientos o dispositivos.

Conclusiones y aplicaciones a la práctica clínica

La prevalencia de fibrosis miocárdica en una muestra comunitaria de edad avanzada es elevada (55,9%). El patrón extenso de RTG no isquémico se asoció a un aumento del riesgo de muerte o insuficiencia cardiaca independientemente de la FEVI.

La utilidad de la cardio-RM en la identificación de pacientes de mayor riesgo es evidente pero son necesarios ensayos clínicos que confirmen su valor añadido en el manejo clínico de los pacientes con miocardiopatías.

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