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Valor pronóstico a largo plazo de fibrosis miocárdica en pacientes con miocardiopatía de Chagas

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La enfermedad de Chagas es la principal causa de miocarditis infecciosa en todo el mundo, afecta cerca de 6 millones de personas en América Latina, lo que genera una alta carga económica. Involucra varios sistemas dentro de ellos el corazón, el cual es el mayor causante de morbilidad y mortalidad en los infectados. Es por ello que predecir con mayor exactitud el riesgo de eventos y muerte, es relevante para adoptar las mejores estrategias terapéuticas, dentro de ellas el uso del desfibrilador automático implantable (DAI) como prevención primaria. El estudio que analizaremos da luces en mejorar esta estratificación de riesgo, utilizando la resonancia magnética cardiaca (RMC) para detectar fibrosis miocárdica (FM), como se ha estudiado en otras cardiomiopatías.

Revista original

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Lo mejor de la literatura en Cardio RMN
Autor: Dr. Juan Pablo Flórez Muñoz

Medellín, Colombia.

Antecedentes

La enfermedad de Chagas es un importante problema de salud pública mundial con una alta carga económica, afecta cerca de 6 millones de personas en América Latina donde es endémica(1), además afecta a Norteamérica y Europa por la migración de pacientes con esta enfermedad. En los Estados Unidos, se estima que viven 300.000 personas, y en Europa más de 100.000 infectados(2,3), lo que conlleva un gasto global de US $ 7,19 mil millones por año, derivado de la pérdida de productividad por la miocardiopatía y la mortalidad precoz(4).

La enfermedad de Chagas es la principal causa de miocarditis infecciosa en todo el mundo. Es una enfermedad que puede afectar los sistemas cardiovascular, digestivo y nervioso central; causada por el Trypanosoma cruzi, un parásito que se transmite a través de insectos hematófagos en zonas endémicas(5). Clínicamente muestra dos fases, la fase aguda donde el parásito invade el hígado, intestino, bazo, ganglios linfáticos, sistema nervioso central, músculos esqueléticos y cardíacos. En esta fase los pacientes pueden presentar fiebre o estar asintomáticos. La fase aguda dura hasta 2 meses y se sigue por una fase indeterminada sin manifestaciones clínicas. Alrededor del 30% de los pacientes infectados desarrollan Miocardiopatía Chagásica (MCh)(6).

La afectación cardiaca es causada por invasión del parásito al tejido miocárdico, que desencadena una reacción inmune e inflamatoria(6). Esto conduce a áreas microisquémicas, sin alteración de las arterias coronarias. La inflamación persistente genera necrosis, que se manifiesta con fibrosis reparadora. La MCh produce amplia destrucción de miocardio en comparación con otras miocardiopatías, debido a la persistencia de la actividad de la miocarditis, y por los mecanismos inmunitarios. Estas alteraciones conducen a una dilatación del ventrículo izquierdo (VI), a menudo asociado con aneurismas apicales y laterales; con un peor pronóstico, con mayor mortalidad, hospitalizaciones y complicaciones que las causas isquémicas y otras causas de insuficiencia cardiaca(6,7).

La muerte súbita (MS) es la causa de muerte más frecuente (55-65% de los pacientes), seguida de la insuficiencia cardiaca y la tromboembolia(8).

La embolia sistémica, es más frecuente que en otras miocardiopatía, este riesgo diferencial se debe a una mayor incidencia de fibrilación auricular (28%), aneurismas apicales y trombos en VI(9,10).

El curso clínico de la enfermedad como su pronóstico muestra amplias variaciones. Es por esto que toma relevancia la identificación de marcadores de mal pronóstico.

Varios factores de riesgo han sido asociados con una pronóstico adverso. Rassi et al.(11) desarrolló un puntaje de riesgo, para predecir muerte por cualquier causa; utiliza seis factores pronósticos independientes, asignando un número de puntos (Tabla 1). La puntuación permite clasificar a los pacientes en grupos de riesgo bajo (0-6), intermedio (7-11), alto (12-20), con unas tasas de mortalidad a 10 años del 10, el 44 y el 84% respectivamente.

Variable

Puntaje

Clase funcional III o IV (NYHA)

5 puntos

Cardiomegalia en la radiografía

5 puntos

Disfunción sistólica VI en ecocardiografía

3 puntos

Taquicardia ventricular no sostenida en Holter o en prueba de estrés

3 puntos

Bajo voltaje del QRS electrocardiografía

2 puntos

Sexo masculino

2 puntos

Tabla 1. Puntaje de riesgo de Rassi(11).

La RMC tiene la capacidad de evaluar anatomía y función, además de detectar FM con una buena correlación con hallazgos histológicos, mediante la secuencia de RTG(12). Varios estudios clínicos han validado la capacidad del RTG para identificar FM en varias patologías cardiacas. El tamaño y la ubicación de la FM tanto en miocardiopatía isquémica como no isquémica se relacionan con un remodelado del VI adverso y peores resultados clínicos siendo un marcador independiente de riesgo(13-15). Aunque algunos estudios han evaluado la cicatriz utilizando la técnica RTG en la MCh(16,17), no se había investigado las implicaciones clínicas a largo plazo de la presencia de cicatrices detectadas por RTG en esta miocardiopatía.

Resumen del trabajo elegido

El presente estudio tiene como hipótesis de los autores si la FM detectada por RTG mediante RMC es un factor pronostico a largo plazo en pacientes con MCh, para lo cual se plantearon como punto primario un combinado de mortalidad por todas las causas, trasplante cardiaco, estimulación antitaquicardia o descarga apropiada del DAI y MS. Además como punto secundario el análisis de la mortalidad por todas las causas.

Se analizaron de forma retrospectiva pacientes con MCh desde abril de 2001 hasta abril de 2011, que contaran con un diagnóstico de MCh, para lo cual tenían que tener un resultado de serológica para Chagas positivo y además la presencia de anomalías electrocardiográficas concordantes con este diagnóstico; anomalías ecocardiográficas como dilatación del VI (diámetro> 55 mm), y anormalidades de contractilidad global o segmentaria.

Se excluyeron pacientes con enfermedad coronaria significativa, determinada como una estenosis coronaria> 50% por cateterismo o tomografía coronaria o defecto de perfusión miocárdica por medicina nuclear. Otros criterios de exclusión fueron valvulopatía primaria, neoplasia, aneurismectomía del VI, otras cardiomiopatías y RMC de baja calidad.
Se evaluaron variables demográficas, variables de RMC como la masa de FM, la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI), como predictores de riesgo y además se evaluó la clásica escala de riesgo de Rassi(11) descrita con anterioridad.

Las RMC se realizó con equipos de 1.5-T utilizando gadolinio según protocolo, todas las imágenes se enviaron a un observador cegado a las características y resultados del paciente. La FM se cuantificó de forma semiautomática en el eje corto, adoptando un umbral de 5 desviaciones estándar, para calcular la masa absoluta y porcentaje de FM en relación al VI. Para realizar el análisis interobservador, otro especialista cuantificó la FM en 20 pacientes al azar.

En el reclutamiento 161 pacientes cumplieron los criterios de inclusión, se tuvo que excluir 12 pacientes con enfermedad arterial coronaria significativa, 11 pacientes que tenían mala calidad de imagen de la RMC, 3 pacientes que tenían valvulopatía significativa, 1 paciente que tuvo una neoplasia, 1 paciente se le había realizado una cirugía de aneurismectomía del VI, y otros 3 fueron excluidos debido a otras cardiomiopatías. Al final se pudieron analizar 130 pacientes, después de retirar los excluidos del estudio.

Los pacientes tenían una edad media de 53,6 años, con una distribución ligeramente superior de mujeres 70 (54%). La mayoría de los pacientes no tenían síntomas de insuficiencia cardíaca a pesar de presentar el 54% dilatación del VI, y en el 65.9% alteraciones segmentarias o globales. El 32,3% presentó anomalías estructurales sin disfunción del VI o síntomas de insuficiencia cardíaca. El 36.1% presentó disfunción del VI, pero sin síntomas de insuficiencia cardíaca. Y el 27,8% presento anomalías estructurales asociadas a disfunción del VI y síntomas de insuficiencia cardíaca.

El seguimiento fue de 5,4 años de media, 58 pacientes (44.6%) alcanzaron el punto final combinado; 33 pacientes (25,3%) fallecieron, 13 (10%) recibieron una descarga apropiada del DAI, 8 (6,1%) recibieron estimulación antitaquicardia, 2 (1.5%) se sometieron a trasplante de corazón, y 2 (1.5%) de los pacientes tuvieron una MS cardiaca abortada. Los pacientes que presentaron eventos del punto final combinado fueron más frecuentemente hombres, presentaban síntomas de insuficiencia cardíaca, más anomalías electrocardiográficas, dilatación del VI o alteraciones de la contractilidad, TV no sostenida, cardiomegalia y una puntuación media de riesgo de Rassi mayor.

El 36,1% de los pacientes presentaron episodios de TV no sostenida. La media de puntuación de riesgo de Rassi fue de 9,0±4.4, clasificados en bajo riesgo el 29.1%, riesgo intermedio el 44.9% y riesgo alto el 26%. En el seguimiento según indicación clínica 34 pacientes (26,1%) requirieron implante de DAI.

En cuanto al análisis de las RMC, el 76,1% de los pacientes presento FM, con una media de masa de FM del 15,2±16.5 gr y un porcentaje medio de la masa miocárdica del VI de 13.8±14.5; con una buena concordancia interobservador de la FM. La masa de FM fue un buen predictor del punto final combinado con una área bajo la curva: 0,79, con una sensibilidad de 69%, y una especificidad del 69%; y un factor predictor de mortalidad por todas las causas, con un área bajo la curva: 0,71, con una sensibilidad del 64%, y una especificidad del 64%. La distribución de la FM no se relacionó con resultados adversos, el aneurisma apical se presentó en el 28.4% de los pacientes, los otros segmentos afectados en el 40% de los pacientes fueron los segmentos laterales basales y segmentos septales. Una correlación entre los hallazgos ecocardiográficos y la FM reveló que los pacientes con dilatación del VI y alteraciones segmentarias o globales del VI tuvo una cantidad significativamente mayor de FM (23.5± 16.3 g vs. 6.1± 11.0 g). La RMC detecto factores relacionados con mayor número de eventos, la FM extensa (23.5± 17.8 g vs. 8.5± 11.8 g; p <0.001), el remodelado adverso del VI, el mayor volumen del ventrículo derecho (VD), y tener una peor FEVI.

Un resultado a destacar es que los pacientes sin FM no presentaron eventos en el seguimiento. 68 pacientes (52,4%) presentaron FM por encima del corte (12.3 g), que según el análisis fue el mejor valor para predecir eventos. En el análisis univariado se identificó una asociación entre FM y el punto final combinado, los pacientes con FM por encima del punto de corte tuvieron un índice de riesgo (HR) de 3.60 (IC del 95%: 2.049 a 6.350; p <0,001) de alcanzar el punto final combinado. Al igual en la curva de Kaplan-Meier la tasa de pacientes que llegan al evento primario, fueron significativamente mayor en pacientes con FM > 12.3 g (p<0,001). Durante el seguimiento en el análisis multivariado, la FM es un predictor independiente para el punto final combinado en el modelo continuo (HR ajustada: 1.031; IC del 95%: 1.013 a 1.049; p<0.001) y en el modelo categórico (HR ajustada: 2.107; IC del 95%: 1.111 a 3.994; p <0.022). En el modelo continuo, por cada aumento de 1g en la FM se incrementa el 3,1% el riesgo de alcanzar el punto final.

En el análisis del subgrupo de pacientes que presento el punto final combinado se encontró que la FM era más extensa (27.8± 15.5 g vs. 20.6± 18.8 g; p < 0.04) en pacientes con eventos arrítmicos versus aquellos con eventos no arrítmicos (muerte por causa no arrítmica y trasplante cardiaco). Sin embargo, la FEVI (32.3± 11.1% vs. 33.2± 13.6%; p <0.96) y el puntaje de riesgo de Rassi (11.8± 3.7% vs. 11.2± 3.5%; p = 0,50) no diferenciaron el riesgo de eventos arrítmicos.

Durante el seguimiento 45 pacientes (34,6%) fallecieron. 23 pacientes (17.6%) murieron por insuficiencia cardíaca, 1 paciente (0.7%) murió de arritmia, y 4 pacientes (3%) murieron de infarto agudo de miocardio. Los 15 restantes murieron por causas no cardíacas. Los pacientes que fallecieron, tenían más síntomas de insuficiencia cardíaca, más alteraciones electrocardiográficas, dilatación del VI o alteraciones segmentarias, TV no sostenida y cardiomegalia. La puntuación media de riesgo de Rassi también fue mayor entre los pacientes que fallecieron. Con respecto a RMC, los pacientes que fallecieron tuvieron peor remodelado del VI, mayores volúmenes del VD y peor función del VI y VD.

En cuanto al punto final secundario, muerte por todas las causas, otro punto a destacar es que todos los pacientes sin FM sobrevivieron. En el análisis univariado reveló que la masa de FM tuvo asociación con este punto secundario. La FM también fue categorizada en subgrupos arriba y abajo del punto de corte de (12,3 g), 60 (46.1%) pacientes presentaba FM por encima del punto de corte, y 70 (53.9%) por debajo del punto de corte. Los pacientes con FM tuvo una HR no ajustada de 2.77 (IC 95%: 1.793 a 5.143; p <0.001) para muerte por todas las causas. La tasa de mortalidad por todas las causas en la curva de Kaplan-Meier, en pacientes con FM por encima del punto de corte fue significativamente mayor, que en aquellos con FM por debajo del punto de corte (p< 0.001).

En el análisis multivariable la FM fue un factor independiente como predictor del punto final y de mortalidad por todas las causas. Y cada incremento de 1 g en la FM fue asociado a un aumento del 2,8% en la mortalidad.

Discusión

Es un trabajo muy interesante porque demuestra el valor pronóstico del RTG en la MCh, utilizando un seguimiento retrospectivo de los pacientes.

Se evaluaron 130 pacientes con MCh la mayoría de los pacientes estaban en NYHA I, a pesar de esto se detectó RTG en el 76,1% de la población, con una masa media de 15,2 g. correspondiente con el 5,6% del miocardio, lo que es una afectación muy significativa por FM, incluso a pesar de que la mayoría de los pacientes eran asintomáticos. El seguimiento fue de 5,4 años de media, con una proporción significativa de muertes 45 (34.6%). Se alcanzó el punto final primario en 58 pacientes 44.6%, con un porcentaje significativo de implante de DAI. Se presentó RTG de forma más extensa, siendo estadísticamente significativo, en el grupo de pacientes con el punto final primario. Además, encontraron que el valor de corte de RTG de 12.3 g presenta un área bajo la curva de 0,79 para el resultado primario.

Existe un punto a destacar, ningún paciente sin RTG presento algún evento durante el seguimiento. Además, en el análisis multivariado, el RTG se convirtió en un predictor independiente de presentar el punto final combinado, tanto como una variable continua, como una variable categórica.

En el estudio la FEVI por RMC no se incluyó como covariable, porque hubo colinealidad con el RTG. Cuando los modelos fueron construidos incluyendo RTG y la FEVI por RMC, no hubo diferencias, lo que denota una alta concordancia entre al FEVI y el RTG en el pronóstico global. No hubo una asociación independiente entre el RTG y el punto final primario después de ajustar por el puntaje de riesgo de Rassi.

La extensión de RTG fue significativamente mayor en pacientes con eventos arrítmicos, incluso en pacientes con FEVI similar y con similar puntuación de riesgo de Rassi. La FM es fundamental en MCh y probablemente proporciona un circuito para las TV. El estudio comprobó la predicción de la FM para los puntos finales clínicos duros, incluyendo muerte.
Los resultados del estudio con acordes con otros trabajos en los que el RMC en pacientes MCh han demostrado que la FM está asociada con disfunción del ventrículo izquierdo, síntomas de insuficiencia cardíaca, y severidad de la enfermedad. Por otra parte, la extensión de FM se correlaciona con la puntuación de riesgo de Rassi(11) y con la aparición de TV. Además, se ha demostrado que la MCh desarrolla arritmias maligna en ausencia de disfunción sistólica del VI por presencia de FM focales(16,18).

En un estudio Mello et al.(16) encontró que la presencia de 2 áreas de RTG transmural contiguas, fue significativamente superior en el grupo de TV. Tassi et al.(18) evaluaron pacientes con MCh en etapas precoces de afectación miocárdica (FEVI preservada o mínimamente reducida) que tenían una prueba de esfuerzo y seguimiento con Holter 24 h, el RTG se detectó en 27 (45,8%), las arritmias ventriculares se detectaron en el Holter o en las pruebas de ejercicio en 19 pacientes (32%); este estudio proporcionó información interesante sobre el valor pronóstico del RTG en la MCh, incluso en pacientes con función VI conservada o mínimamente reducida.

Los resultados del estudio son relevantes y en línea con estudios que han evaluado el pronóstico del RTG en otras miocardiopatías. Es así como en todas las miocardiopatías isquémicas y no isquémicas, y en la MCh el RTG se comporta como un marcador claro de mal pronóstico, en la MCh se relaciona adicionalmente con otros parámetros como la FEVI, el desarrollo de TV sostenida y MS cardiaca, es por esto que se debería empezar a tener en cuenta este parámetro en todas las miocardiopatías como predictor pronóstico, más los parámetros clásicos, para tomar la determinación de que pacientes se benefician de prevención primaria con DAI. Es probable que falte más estudios rabdomizados y con escalas de riesgo que incluyan el RTG, antes de dar esta recomendación con un nivel de evidencia más alto.

Uno de los mensajes más importantes en la práctica clínica es el alto valor pronóstico negativo del RTG, con respecto a todos los eventos cardiovasculares duros en MCh.

Las limitaciones que debemos tener en cuenta en el presente estudio, es la exclusión de pacientes con marcapasos o DAI, que pueden ser pacientes severamente enfermos por MCh. Otra limitación es el seguimiento retrospectivo de los registros de los pacientes, la información de seguimiento de algunos de los pacientes se basó en la revisión de registros de pacientes y contacto telefónico. Además, no existe un consenso para determinar la cuantificación de RTG y se toma una medida utilizada en otros estudios como son las 5 desviaciones estándar, otros estudios lo han realizado de otra forma. No hubo medición de secuencias de mapeo T1 como análisis de fibrosis difusa, puede ser debido a no contar con la tecnología en ese momento. La presencia de algunos pacientes con cicatrices de infarto fue exclusión, pero pueden existir asociaciones con enfermedad arterial coronaria.

Conclusiones y aplicaciones a la práctica clínica

La FM es un marcador pronóstico para los pacientes con MCh, independiente de otros factores de riesgo clásicos descritos, la ausencia de FM es un factor con alto valor predictivo negativo para el desarrollo de eventos y muerte. El valor pronóstico de la FM se suma a la estratificación de riesgo de la escala de Rassi, logrando una mejor evaluación pronóstica y permitiendo reestratificar los pacientes, para determinar con mayor precisión el tratamiento y prevención primaria de muerte en MCh.

Abreviaturas
  • DAI: desfibrilador automático implantable
  • FM: fibrosis miocárdica
  • FEVI: fracción de eyección ventricular izquierda
  • MCh: miocardiopatía Chagásica
  • MS: muerte súbita
  • RTG: realce tardío con gadolinio
  • RMC: resonancia magnética cardiaca
  • TV: taquicardia ventricular
  • VD: ventrículo derecho
  • VI: ventrículo izquierdo

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