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Etapas propuestas del desarrollo del fenotipo miocárdico en la enfermedad de Fabry

Etapas propuestas del desarrollo del fenotipo miocárdico en la enfermedad de Fabry

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La enfermedad de Fabry es un raro trastorno genético ligado a X que puede afectar múltiples órganos. La afectación cardíaca influye en el pronóstico de los pacientes con enfermedad de Fabry, siendo una de las principales causas de mortalidad. La imagen cardíaca han demostrado ser esencial en todos los aspectos de la evaluación de la cardiomiopatía de Fabry, como el diagnóstico (incluida la detección de cambios prematuros en los órganos), la progresión de la enfermedad y las pautas para iniciar el tratamiento con enzimas. En este artículo se propone el estudio de la enfermedad de Fabry desde sus estadios tempranos usando como técnica de imagen la resonancia cardiaca (RMC).

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Acceso al contenido original del artículo comentado: enlace

Lo mejor de la literatura en Cardio RMN
Autor: Dra. Rocío Eiros Bachiller

Madrid, España.

Antecedentes

Introducción

La enfermedad de Fabry (EF) o también denominada Enfermedad de Anderson-Fabry, es una enfermedad de depósito ligada al cromosoma X causada por la mutación del gen que codifica la enzima lisosomal α galactosidasa(α-Gal A). Esta enfermedad fue descrita por primera vez como un angioqueratoma corporal difuso por Johanne Fabry, dermatólogo Alemán, y por William Anderson, dermatólogo inglés, en 1898(1).

Su prevalencia se estima en torno a 1:10.000 a 1:1117000 pacientes.

La acumulación de glicoesfingolípido por la deficiencia de α-Gal A ocurre en múltiples órganos. No obstante, la afectación de corazón, riñón y cerebro es lo que confiere el pronóstico de los pacientes afectos.

Fisiopatología

La EF es una patología lisosomal ligada al cromosoma X que conlleva a una deficiencia en la actividad de α-Gal A. Esta causada por mutaciones , más de 300 identificadas hasta la fecha, que codifican la enzima α-Gal A lo cual provoca una acumulación progresiva de glucoesfingolípidos en los lisosomas de múltiples células a lo largo de todo el cuerpo. A pesar que la EF es una patología ligada al cromosoma X, las mujeres heterozigotas pueden estar afectadas. Esto es debido a un proceso de inactivación del cromosoma X desde estadios tempranos del desarrollo denominado ionización.

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones de la EF clásica aparecen en la infancia o en la adolescencia e incluye dolor intermitente de manos y pies (acroparestesias), hipohidrosis y ligera proteinuria. Las manifestaciones clínicas son muy variadas incluyen:

  • Neurológicas: Acroparestesias, hipodrosis y complicaciones cerebrovasculares ( ictus y AIT)
  • Cutáneas: angioqueratomas y telangiectasias, hipohidrosis
  • Oculares: Cornea verticillata, cataratas, vasos retineos tortuosos
  • Óticas: tinittus, perdida neurosensoriales
  • Gástricas: dolores abdominales, diarrea
  • Cardiacas: hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca, arritmias y alteraciones de la conducción
  • Renales: proteinuria, poliuria e insuficiencia renal crónica

La afectación cardiaca y renal son pronósticas. La afectación cardiaca comienza con hipertrofia que conlleva al desarrollo de IC. La afectación renal comienza con microalbuminuria seguida en la tercera década de la vida de un descenso del filtrado glomerular y proteinuria evidente que conlleva a insuficiencia renal crónica. En el cerebro, el estrechamiento de la luz vascular que acompaña al depósito de los esfingolípidos causa un bloqueo progresivo de las arteriolas intracraneales provocando un infarto cerebral.

Diagnóstico

En varones el diagnóstico definitivo es mediante la medición de α-Gal en plasma o en leucocitos. Las mujeres portadoras (heterozigotas) tienen una actividad de alfa-gal variable, incluso aunque la actividad enzimática en plasma sea normal la actividad en los órganos puede estar reducida y provocar patología en el órgano diana. Por todo ello en el caso de las mujeres es necesario combinar la medición de actividad de alfa-gal, histología, genética y antecedentes familiares, reseñando la especial importancia del diagnóstico genético.

Cardiopatía por enfermedad de Fabry

Actualmente, la EF es predominantemente una enfermedad cardiovascular (CV)(2) desde un punto de vista de mortalidad, siendo la muerte cardíaca súbita (MSC) una de las principales preocupaciones. La hipertensión y la enfermedad valvular son las causas más frecuentes de hipertrofia ventricular izquierda (HVI) en la población general, pero aproximadamente 1 de cada 500 personas desarrollará HVI debido a otras causas, como la miocardiopatía hipertrófica, la amiloide o la EF. La EF es una causa rara pero tratable de HVI. La deposición de grasa en el miocardio conduce a hipertrofia, disfunción valvular y promueve la generación de un sustrato arrítmico. La HVI es la característica distintiva de la enfermedad de Fabry(3) y es causada por el depósito de glucolípidos en la fibra muscular ventricular que involucra los músculos papilares, las trabeculaciones y las paredes ventriculares . La HVI aparece clásicamente como concéntrica y con menor frecuencia como hipertrofia de la pared posterior, septal o asimétrica o remodelación concéntrica(4). Uno de los hallazgos característicos es la hipertrofia de los músculos papilares (PM)(5). En la EF, aparecen hipertrofiados de manera desproporcionada, hasta el 20% de la masa del ventrículo izquierdo (VI) (normalmente son el 8% de la masa del VI) incluso en ausencia de HVI(6).

A medida que avanza la enfermedad, la afectación cardíaca determina el pronóstico general debido a la fibrosis miocárdica que conlleva el desarrollo de insuficiencia cardíaca tanto sistólica como diastólica(2), así como la MSC debido a la arritmias ventriculares malignas.

Resonancia magnética y enfermedad de Fabry

La resonancia magnética cardiovascular (RMC) está a la vanguardia en la evaluación de las complicaciones CV de la EF. La RMC nos ayuda en el diagnóstico de las siguientes maneras que exponemos sintéticamente:

  1. RMC convencional: La RMC convencional ha cambiado nuestra comprensión de EF. Actualmente la RMC es el gold estándar para la medición de volúmenes y masa ventricular. Además, también permite la identificación de cicatriz / fibrosis por medio del realce tardío con gadolinio (LGE), que generalmente se produce en la pared inferolateral basal del VI en EF. No obstante, el desafío consiste en detectar el almacenamiento de esfingolípidos antes de los cambios en la arquitectura cardíaca o la fibrosis para que se pueda considerar un tratamiento temprano.
  2. Mapeo nativo de T1: mediante esta secuencia se estudia la infiltración de miocardio graso. El mapeo nativo de T1 se puede utilizar como un medio para cuantificar la infiltración de grasa miocárdica. Los valores de mapeo T1 bajos en pacientes con EF se correlacionan con la acumulación de esfingolípidos. Esta señal en el miocardio parece ser uno de los primeros pasos en la afectación cardíaca: el almacenamiento de miocitos. De hecho, se puede identificar un fenotipo de pre-hipertrofia con bajos valores de T1 nativos en el 59% de los pacientes con EF con HVI negativo. Esto puede servir como un objetivo para el tratamiento temprano.
  3. Mapeo nativo de T2: mediante estas secuencia se estudia la inflamación del miocardio. Los valores altos del mapeo T2 nativo se asocian con edema e inflamación del miocardio. La EF puede cursar con valores altos de T2 específicamente en las áreas de cicatriz (pared inferolateral basal) que se correlacionan con valores altos de troponina en sangre, un marcador de muerte de miocitos. Estos hallazgos sugieren que la EF también es una cardiomiopatía inflamatoria crónica y que el edema miocárdico también puede ser un marcador de la actividad de la enfermedad.

Tratamiento

La terapia de reemplazo enzimático se ha desarrollado recientemente como una terapia para mejorar la deficiencia o un nivel reducido de actividad de α-Gal en pacientes con EF. La terapia de reemplazo enzimático ha demostrado ser efectiva eliminando la globotriaosilceramida que se ha acumulado en el plasma o los tejidos. Se ha demostrado que el inicio de esta terapia antes de que ocurran cambios irreversibles en los órganos puede mejorar la disfunción y los síntomas de los órganos. En cuanto a sus efectos a nivel cardiaco se ha objetivado que, en aquellos pacientes sin fibrosis miocárdica evaluados mediante la técnica de realce tardío en resonancia magnética, presentan una reducción significativa de la masa del ventrículo izquierdo así como una mejoría del radial strain así como una mejoría de la capacidad de ejercicio.

Resumen del trabajo elegido

La resonancia magnética cardiovascular (RMC) está a la vanguardia en la evaluación de las complicaciones CV de la EF.

En el contexto de toda la información obtenida mediante la RMC nace este trabajo desarrollado por el grupo de James Moon, Barts, Londres(7). En este trabajo los autores buscaron explorar el miocardio en la EF en relación con el almacenamiento de glicoesfingolípidos.

Realizan un estudio prospectivo y observacional de 182 EF (167 adultos, 15 niños; edad promedio 42–17 años, 37% varones), todos ellos con genética positiva. En total incluyen 167 adultos y 15 niños.

Todos los participantes se sometieron a RMC y electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG). Las muestras de sangre se realizaron en adultos justo antes de la exploración y se analizaron para determinar la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR), la troponina T de alta sensibilidad y NT pro B N-terminal.

La RMC la realizan en equipos de 1,5 T. Adquieren secuencias para estudio de T1 nativo, LGE y volumen extracelular.

En este estudio se observa que, en los niños, el T1 nativo nunca se encuentra por debajo del rango normal, pero disminuye a medida que cumplen más años (9 ms / año, r = - 0,78 en niños; r = - 0,41 de la cohorte completa; ambos p <0,001). En toda la cohorte, la reducción de T1 con la edad es mayor y más marcada en los hombres (hombres: - 1.9 ms / año, r= - 0.51, p <0.001; mujeres: - 1.4 ms / año, r = - 0.47 mujeres, p <0,001). También se observa que la HVI, el LGE y las anomalías del electrocardiograma se presentan antes en los hombres. Una vez que se produce la HVI, el T1 nativo muestra un mayor dimorfismo sexual: al aumentar la HVI en las mujeres, el T1 y la HVI no se correlacionan (r = - 0.239, p < 0.196) pero en los hombres, la correlación se invierte y el T1 aumenta (hacia la normalidad) la HVI (r = 0.631, p <0.001), una relación en forma de U de T1 a la masa ventricular izquierda indexada en hombres.

Respecto a los biomarcadores se objetivó que el NT-proBNP se correlacionó con la edad (rs=0.47; p <0.001) y se asoció con la masa del VI r = 0.58, el valor de T1 nativo r = 0.34 y LGE (LGE-positivos: 68% [28 de 41] vs. LGE- negativos: 9% [5 de58]); todos con una p < 0.001. La troponina T se correlacionó con la edad (r=- 0.58;p < 0.001) así como con la masa indexada del VI (rs = 0.69), el T1 nativo (rs= - 0.51), y LGE (LGE-positivos: 83% [34 de 41] vs. LGE- negativo: 4% [2 de 57]); todos con una p < 0.001.

Con todos estos resultados proponen tres etapas de acuerdo con los valores nativos de T1, HVI y LGE:

  • La primera es la fase de acumulación, en la que solo se presentan cambios morfológicos sutiles, el T1 nativo está por debajo de los rangos normales, mostrando una caída progresiva de su valor, siendo más rápido en hombres que en mujeres y está asociado con cambios en el ECG.
  • En la segunda fase, la fase de hipertrofia e inflamación de los miocitos, la HVI se manifiesta mostrando un dimorfismo sexual, la hipertrofia masculina es mucho más extrema que en las mujeres y el T1 nativo en mujeres cae hasta que aparece HVI (hay un equilibrio entre el almacenamiento de esfingolípidos y la hipertrofia de los miocitos) pero en los hombres, el T1 aumenta cuando aparece HVI debido a que el aumento de la proteína contráctil del miocito es una verdadera hipertrofia del ventrículo izquierdo.
  • El tercero y el último, la fibrosis y la fase deteriorada, se producen fibrosis y adelgazamiento, lo que se refleja en la LGE extensa, la alteración del VI y la normalización de los valores de T1.

Discusión

Este trabajo se realiza en el contexto de una investigación para profundizar en el conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad de Fabry con afectación cardiaca lo cual es vital para poder ser precisos en el diagnóstico y la terapéutica de manera personalizada. La RMC tiene unas ventajas indudables y es poder conocer la afectación del miocardio. Es necesario reseñar que como se ha destacado la enfermedad de Fabry es una patología que evoluciona a lo largo del tiempo y que cuando la detectamos en la práctica clínica estamos en una fase más avanzada, momento en el que el arsenal terapeútico es limitado. Tambien hay que destacar que la normalización de los valores de T1 mapping no significa que el paciente progrese adecuadamente, si bien todo lo contrario ya que es una fase en la que aparece fibrosis, es una fase a la que hay que evitar llegar pues la terapia actual no tiene eficacia en ese momento.

Este trabajo, en el que se incluye un número importante de pacientes considerándose la poca prevalencia de ésta, subraya la importancia de la resonancia magnética cardiaca en el diagnóstico y en el seguimiento de la evolución de la afectación cardiaca de la enfermedad de Fabry. Por primera vez se detallan y se exploran las fases de esta patología.

Con respecto a la utilidad de la RMC en la EF más allá de su precisión en la cuantificación del tamaño de la cámara su principal fortaleza en este contexto es la capacidad para caracterizar tejidos. La acumulación de lípidos, la fibrosis o la inflamación son procesos patológicos susceptibles de ser detectados con RMC, ya sea con LGE y cálculo del volumen extracelular (ECV), ambos exploran el compartimento extracelular, o con nativos (sin contraste) Mapeo T1 y T2, que representan una señal mixta del miocito y el intersticio. El patrón y la ubicación de la LGE pueden sugerir una etiología específica dentro del grupo de cardiomiopatías no isquémicas(8) hecho de especial interés en la EF. Alrededor del 50% de los pacientes con EF tienen LGE, que suelen estar localizados en la pared infero-lateral basal en una distribución de pared media(9,10); sin embargo, puede asociarse con localizaciones atípicas, como apical o ventricular media, que suele igualar la hipertrofia miocárdica(11). La distribución de LGE puede explicar las diferencias regionales de la hipertrofia del VI y las alteraciones del movimiento de la pared(12).La correlación histológica de LGE en pacientes con EF se pensó inicialmente que era fibrosis(13) y, aunque se pensaba que era un fenómeno tardío que indicaba daño irreversible, una proporción significativa de pacientes (13-23%), principalmente mujeres, puede presentar LGE sin hipertrofia del ventrículo izquierdo(14), lo que sugiere que el desarrollo de la fibrosis no necesariamente requiere hipertrofia miocárdica en pacientes de EF femeninas. Este hallazgo probablemente se explica por el proceso de ionización que tiene lugar en las hembras durante las primeras semanas de vida, determinando una presentación más variable, con un inicio más tardío de los síntomas, pero también un curso clínico más impredecible.

Señalan y apoyan el advenimiento de las secuencias de mapeo T1, las cuales han contribuido a una evaluación más refinada de la enfermedad miocárdica difusa, proporcionando una medida cuantificable y reproducible de la señal miocárdica. Si bien la mayoría de las cardiomiopatías presentan un aumento de T1(15) (edema, infiltración de amiloide, fibrosis), el hecho de que la grasa presente una señal de T1 muy baja sugiere que el mapeo de T1 podría usarse como una herramienta de diagnóstico para ayudar a distinguir la EF de otras causas de HVI e incluso más interesante, como una medida sustitutiva no invasiva de la acumulación de glicoesfingolipidos en el miocardio. Previamente a este trabajo se ha objetivado que mapeo nativo de T1 a 1.5 T está disminuido significativamente en los pacientes con EF en comparación con los controles sanos y los sujetos con remodelación concéntrica o hipertrofia VI(16). Sado et al(17) informaron hallazgos similares, distinguiendo la EF de otras condiciones sin superposición cuando HVI estaba presente. En particular, incluso en ausencia de HVI, el 40% de los pacientes con Fabry mostraron valores anormales de T1 nativos, lo que subraya su capacidad para la detección temprana de afectación miocárdica (Imagen 2). Cabe destacar que los segmentos miocárdicos se ven afectados por un grado variable de acortamiento de T1, siendo los segmentos inferiores e infero-septales los que presentan mayores diferencias entre la HCM y la FD. Sin embargo, el ECV no mostró diferencias entre los pacientes y los controles, lo que concuerda con el hecho de que la FD es una enfermedad de almacenamiento intracelular (lisosomal). El valor diagnóstico del mapeo T1 también se evaluó recientemente en 3T(18); en línea con estudios anteriores, mostró valores más bajos de los ventrículos izquierdo y derecho, proporcionando un valor de diagnóstico incremental más allá de la edad, el sexo y las características de imagen convencionales. La afectación del ventrículo derecho en la EF es común y se manifiesta típicamente como hipertrofia y / o disfunción miocárdica; el T1 nativo también se reduce, y se correlaciona positivamente con el valor T1 nativo del VI.

La principal limitación de este trabajo es la ausencia de correlación histológica, ellos mismos son conscientes de ello y lanzan un reto a la comunidad científica para continuar con el estudio de la EF.

Conclusiones y aplicaciones a la práctica clínica

La enfermedad de Fabry es una enfermedad de depósito cuya principal causa de muerte es la afectación cardiaca. La resonancia cardiaca tiene el papel fundamental en su diagnóstico al tener la habilidad de detectar el acúmulo de esfingolípidos en el miocardio. Es de vital importancia poder diagnóstica esta enfermedad de manera precoz cuando el arsenal terapéutico sigue siendo eficaz y es en este contexto donde debemos inspeccionar y dirigir nuestros esfuerzos. En este estudio se proponen varias fases de progresión de la enfermedad desde su inicio en la infancia hasta fases finales en las cuales la resonancia cardiaca nos ayuda a establecer en que punto de la evolución se encuentra cada paciente. Un trabajo que abre la puerta para darnos luz para poder tratar con eficacia a estos pacientes hasta ahora con pronóstico vital limitado.

Abreviaturas
  • CV: cardiovascular
  • ECG: Electrocardiograma
  • EF: Enfermedad de Fabry
  • HVI: Hipertrofia ventricular izquierda
  • IC: insuficiencia cardiaca
  • LGE: Realce tardío de gadolinio
  • MSC: Muerte súbita cardiaca
  • MP: músculos papilares
  • RMC: resonancia magnética cardiaca

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