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Asociación entre realce tardío de gadolinio intramiocárdico y muerte súbita cardiaca en pacientes con miocardiopatía dilatada y disfunción sistólica ligera – moderada

Asociación entre realce tardío de gadolinio intramiocárdico y muerte súbita cardiaca en pacientes con miocardiopatía dilatada y disfunción sistólica ligera – moderada

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Los eventos arrítmicos primarios representan una causa importante de mortalidad en los pacientes con MCD. Las guías de práctica clínica recomiendan implantar DAI de forma profiláctica en casos sintomáticos con FEVI < 35%. Recientemente se ha propuesto que la presencia de RTG intramiocárdico en RMC, un indicador de fibrosis, se asocia con el desarrollo de eventos arrítmicos de manera independiente a la FEVI.

El trabajo analizado es el primero que estudia específicamente la relación del RTG intramiocárdico con MSC en pacientes con MCD y FEVI > 40%. Sus resultados demuestran que los sujetos con RTG presentan 9 veces más riesgo de eventos arrítmicos, identificando así un subgrupo de alto riesgo que actualmente no recibe prevención primaria con DAI.

Revista original

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Lo mejor de la literatura en Cardio RMN
Autor: Dr. Juan Francisco Cueva Recalde

Zaragoza, España.

Antecedentes

La Miocardiopatía Dilatada (MCD) se define por la presencia de dilatación del ventrículo izquierdo o biventricular, junto con disfunción sistólica, en ausencia de enfermedad arterial coronaria (EAC) o condiciones anormales de precarga (enfermedad valvular, hipertensión arterial, etc.) lo suficientemente significativas como para explicar estas alteraciones(1). Su etiología puede ser genética o no genética (idiopática, tóxica, miocarditis, autoinmune, metabólica, asociada a trastornos neuromusculares, taquimiocardiopatía o miocardiopatía periparto)(2). También se ha definido a la MCD como un fenotipo no específico que representa una respuesta final común a varios procesos fisiopatológicos(3).

En la práctica clínica resulta útil diferenciar a los pacientes con Insuficiencia Cardiaca (IC) entre causa isquémica y no isquémica, pero se debe tener en cuenta que el término “miocardiopatía no isquémica” puede abarcar entidades que no son MCD, ya que por definición entrarían en este grupo los trastornos valvulares o la cardiopatía hipertensiva; sin embargo, se suelen usar como sinónimos(4).

El abordaje inicial de la MCD consiste en determinar su etiología, descartando la presencia de enfermedades que requieran un tratamiento específico como cardiopatía isquémica (en todos los pacientes > 35 años), cardiopatía hipertensiva, miocardiopatía hipertrófica o infiltrativa en fase avanzada, miocardiopatía arritmogénica y miocardiopatía no compactada(3,4). Cabe mencionar que la Resonancia Magnética Cardiaca (RMC) es de probada utilidad para el diagnóstico etiológico en pacientes con insuficiencia cardiaca(3). Adicionalmente, se debe investigar la presencia de afectación familiar, en caso de existir ≥ 2 casos en 3 generaciones, está indicado el test genético, ya que ciertas mutaciones se han asociado con un peor pronóstico, por ejemplo el gen de la lamina, LMNA, que se relaciona con una alta prevalencia de Muerte Súbita Cardiaca (MSC)(2,3).

El curso natural de los pacientes con MCD, en general, es el de los pacientes con IC, marcado por hospitalizaciones secundarias a descompensaciones de su estado basal. La mortalidad a 3 años fluctúa entre 12% - 20%(5), y se debe a dos causas principales: fallo de bomba y MSC. Ésta última representa alrededor del 35% de las muertes en los pacientes con MCD(6), ocurriendo como evento primario en el 40% - 50% de los casos(5); de ahí la importancia de una correcta identificación de los pacientes con alto riesgo de muerte arrítmica.

La prevención primaria de la MSC, según las últimas guías de IC(7,8), se basa en el implante de Desfibrilador Automático Implantable (DAI) para aquellos pacientes con IC sintomática, clase II-III New York Heart Association (NYHA) y Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo (FEVI) <35%, a pesar de Tratamiento Médico Óptimo (TMO): farmacológico y Terapia de Resincronización Cardiaca (TRC). Estas recomendaciones tienen su fundamento en la mejoría de la supervivencia observada tras el implante de DAI en el estudio SCD-HeFT(9) con pacientes con IC (isquémica y no isquémica), en la reducción de la MSC en el estudio DEFINITE(10) en sujetos con MCD y FEVI<35%, y un metaanálisis que agrupó las cohortes de pacientes con MCD de ambas series(11). Todos estos trabajos fueron publicados hace casi 15 años.

Recientemente el estudio DANISH(12), en pacientes con MCD no isquémica y FEVI <35%, randomizados a implante de DAI + TMO vs TMO, no encontró diferencia en la mortalidad total, aunque la MSC se redujo en alrededor del 50%. Hay que tener en cuenta que son casos tratados en concordancia con las guías actuales, con 58% de sujetos con TRC, lo que puede explicar la diferencia respecto a resultados de los estudios previos, sustentando aún más la necesidad de redefinir la estratificación de riesgo de MSC. Por otro lado, sí que hubo una reducción del 30% de la mortalidad total en pacientes < 70 años, siendo este el subgrupo con real beneficio de la terapia.

Metaanálisis posteriores, que han incluido al estudio DANISH, siguen demostrando reducción en la mortalidad total con el implante de DAI(13–16); sin embargo, al incluir cohortes de estudios antiguos, los resultados pueden estar sesgados ya que el riesgo de MSC del paciente incluido los años 2000s no es el mismo que el de la actualidad, al menos si se indica TRC(17,18). Adicionalmente, en otros trabajos se ha observado que hasta el 80% de los pacientes con implante de DAI por prevención primaria no presentan descargas apropiadas en los primeros 5 años(6).

En conjunto estos datos demuestran que existen pacientes portadores DAI que no obtienen un claro beneficio clínico, y que además se exponen a las potenciales complicaciones de este procedimiento.

Por el contrario, también hay evidencia que la FEVI es un marcador poco sensible para reconocer a todos los pacientes que sufren MSC(5), en registros de parada cardiaca extrahospitalaria se ha observado que la mayoría de esos eventos ocurren en individuos sin disfunción sistólica severa, y tan solo el 20% – 30% cumplirían los criterios de prevención primaria de las guías actuales(19).

En resumen, la MSC es responsable de una proporción significativa de la mortalidad en los pacientes con MCD, pero actualmente el abordaje de la prevención primaria necesita ser optimizado para mejorar la selección de los pacientes y obtener el máximo beneficio de esta terapia.

En este contexto se ha propuesto al Realce Tardío de Gadolinio (RTG) en RMC como un parámetro capaz de identificar el sustrato miocárdico para la generación de arritmias ventriculares(5,20–22). Fisiopatológicamente, el proceso de remodelado de la MCD consiste en la fibrosis miocárdica, predominantemente intramiocárdica, y que puede visualizarse gracias a la acumulación del gadolinio en el espacio extracelular de estas regiones afectas, mediante las secuencias de inversión-recuperación. La fibrosis genera zonas de disfunción eléctrica (bloqueo eléctrico funcional, zonas de conducción lenta, mantenimiento de arritmias por reentrada) que son la base para la generación de taquicardias ventriculares, tal como ha quedado demostrado por estudios que han relacionado las alteraciones de mapas electroanatómicos con las imágenes de RTG(6,20,23).

El RTG intramiocárdico está presenta en alrededor del 30% - 45%(5,24) de los pacientes con MCD, y varios estudios observacionales lo han relacionado con MSC, incluyendo 3 metaanálisis de estos trabajos(24–26), el más reciente de casi 3000 pacientes, el cual ha demostrado esta asociación de forma independiente a la FEVI. En el otro extremo, se encontró que los pacientes con DAI en prevención primaria sin RTG tienen una extremadamente baja tasa anual de eventos arrítmicos respecto a los pacientes con RTG (2,1% vs 17,2%).

Así, se plantean 2 preguntas clínicas: la primera, ¿la ausencia de RTG permite identificar a pacientes con FEVI < 35% con bajo riesgo de MSC y que por lo tanto no se benefician del implante de DAI?; y la segunda, ¿los pacientes con RTG y FEVI > 35% representan un subgrupo de alto riesgo que requieren tratamiento con DAI pese a las recomendaciones de las guías? Para intentar aclarar esta última cuestión se llevó a cabo el presente trabajo de investigación(27).

Resumen del trabajo elegido

Metodología

Se trata de un registro unicéntrico prospectivo realizado en el Royal Brompton Hospital de Londres, Reino Unido, entre noviembre de 2000 y diciembre de 2011. Se incluyeron a pacientes referidos desde la unidad de miocardiopatías y que tras la realización de RMC mostraron MCD con FEVI ≥ 40%. El diagnóstico de MCD se basó en la definición de la Organización Mundial de la Salud/Sociedad Internacional y Federación de Cardiología que caracteriza a esta patología por el aumento del volumen telediastólico del ventrículo izquierdo indexado (VTDVIi) para la superficie corporal, según los parámetros de referencia disponibles(28).

Los criterios de exclusión fueron: la presencia de EAC, entendida como la presencia de una estenosis ≥ 50% en una arteria coronaria principal (los pacientes con patrón isquémico de RTG también fueron excluidos); miocardiopatía infiltrativa y enfermedad valvular. Adicionalmente, los pacientes con indicación establecida o probable de implante de DAI por prevención secundaria, ya sea por Taquicardia Ventricular (TV), Fibrilación Ventricular (FV) o síncope, fueron incluidos en un análisis paralelo.

La RMC se realizó en un equipo de 1,5 Tesla (Sonata/Avanto, Siemens®) con el siguiente protocolo: secuencias cine (Steady-state free-precession) en ejes largos y eje corto, secuencias de RTG con inversión recuperación de eco gradiente tras 10 minutos de la administración de 0,1mmol/kg de gadobutrol, en los mismos planos que las secuencias de cine y con adquisiciones con 2 direcciones de fases. Los tiempos de inversión se optimizaron para anular la señal del miocardio. Los cálculos de las dimensiones cardiacas se hicieron con el software CMRtools®. Los estudios fueron analizados por 2 operadores independientes con certificación de nivel 3 en RMC. Se consideró que existía RTG intramiocárdico si éste estaba presente en 2 planos ortogonales y en 2 direcciones de fase. La cuantificación del RTG se llevó a cabo con la técnica de full-width at half-maximum con resultados indexados como porcentaje de la masa del VI.

La variable principal fue el compuesto por MSC o MSC evitada. La definición de MSC fue muerte no esperada ocurrida tras ≤ 1 hora desde el inicio de síntomas cardiacos en ausencia de deterioro progresivo, durante el sueño o ≤ 24 horas desde la última vez que el paciente fue visto con vida. MSC evitada se definió como una descarga de DAI apropiada por arritmia ventricular, resucitación tras reanimación con descarga eléctrica por FV o TV con compromiso hemodinámico. La mortalidad por todas las causas fue la variable secundaria.

El seguimiento de los pacientes se realizó mediante cuestionarios enviados por correo postal, entrevista telefónica y registros de contacto médico. El tiempo de seguimiento se calculó entre la realización de la RMC y la presencia de la variable resultado, y tras registrarse ésta última, los pacientes fueron censurados.

El análisis estadístico incluyó la descripción de las características basales de la muestra y la realización de curvas de supervivencia de Kaplan-Meier en base al test de log-rank. Las asociaciones fueron analizadas con modelos uni y multivariable, expresando los resultados mediante el hazard ratio (HR) con un intervalo de confianza del 95% (IC95%). El modelo multivariable se ajustó para edad, FEVI y clase funcional NYHA. Con el objetivo de estudiar la relación dosis-respuesta entre RTG y la variable principal, se calcularon los HR tras dividir la muestra en 4 grupos según la cantidad de RTG: sin RTG, 0% - 2,5%, 2,5% - 5% y >5%. Finalmente se obtuvo también una estimación del riesgo a 5 años para la variable principal, teniendo en cuenta el RTG y la FEVI.

Resultados

De los 611 pacientes valorados inicialmente, 399 cumplieron los criterios de inclusión y otorgaron el consentimiento informado para participar, constituyéndose así la población de estudio. De los incluidos, el 63,7% fueron hombres con una edad media de 50 años, presentado una baja prevalencia de factores de riesgo cardiovascular (<15% - 20%) así como de antecedentes familiares de MSC o MCD, 9% y 12,8%, respectivamente. El 65% de los casos estaban bajo tratamiento con betabloqueante. Los motivos más frecuentes para la realización de la RMC fueron la insuficiencia cardiaca (44,1%) y palpitaciones o presíncope (19,8%). El 93,5% se encontraba en clase funcional I- II NYHA. De los datos de RMC se obtuvo una FEVI media de 49,6% (rango intercuartil: 46% - 54%) y un VTDVIi medio 111mL/m2.

Se observó RTG intramiocárdico en 101 pacientes (25,3%) que respecto a los pacientes sin RTG, fueron mayores (53 años vs 48 años, p: 0,03), varones (78% - 58%, p:<0,01) y diabéticos (11,9% vs 4,4%).

Debido a la trascendencia que tiene en estos pacientes el despistaje de EAC se realizó coronariografía, invasiva o mediante tomografía computarizada, en 268 casos (67,1%).

dicionalmente, se practicó estudio de detección de isquemia en 41 sujetos (10,3%). En el resto de la población se consideró que tenían muy baja probabilidad de padecer afectación coronaria (<40 años sin factores de riesgo). La correcta selección de pacientes queda reflejada por el hecho que no se registró ningún síndrome coronario agudo ni revascularización coronaria durante el estudio.

Tras un seguimiento medio de 4,6 años se registró la variable principal en 18 de 101 (17,8%) pacientes con RTG, en comparación con 7 de 299 (2,3%) pacientes sin RTG (HR: 9,2, IC95%: 3,9 – 21,8, p: <0,0001). Tras ajustar el análisis por edad, FEVI y clase funcional de NYHA se mantuvo la significancia (HR: 9,3, IC95%: 3,9 – 22,2, p:<0.0001). Individualmente, los componentes de la variable principal se comportaron de igual manera: MSC 8,9% vs 2,0% (HR: 4,9, IC95%: 1,8 – 13,5, p:0,002) y MSC evitada 9,9% vs 0,3% (HR: 34,8, IC95%: 4,6 – 266,6, p:<0,001); y sin cambios tras el ajuste por variables.

No se demostró una clara relación dosis dependiente entre la extensión del RTG y la variable principal. Los HR de las diferentes categorías fueron: 10,6, 4,9 y 11,8 para RTG 0% - 2,5%, 2,5% - 5% y >5%, respectivamente, siendo la diferencia entre 0% y 0-2,5%, la de mayor relevancia.

La estimación del riesgo a 5 años de MSC o MSC evitada se modificó ampliamente cuando se incluyó la presencia de RTG respecto al cálculo basado únicamente en la FEVI. Con los datos de este registro se predijo un riesgo del 7,8% en un paciente con FEVI 45%, pero al añadir la presencia de RTG este riesgo ascendió al 20,2%, y al eliminarlo descendió al 3,2%.

La variable secundaria se presentó en mayor proporción entre los pacientes con RTG (12,9% vs 6,4%, HR: 2,3, IC95%: 1,1 – 4,6, p: 0,02); tras ajustar por las variables pronóstico, se mantuvo la tendencia, pero sin significancia estadística.

Discusión

La importancia de este trabajo, aunque observacional, radica en que es el primero que demuestra que el RTG en RMC se asocia con un incremento de 9 veces del riesgo de MSC o MSC evitada, en pacientes con MCD y FEVI >40%, resaltando así la utilidad del RTG para definir un subgrupo de pacientes que podrían beneficiarse del implante de DAI y que actualmente no tienen indicación en las guías vigentes.

Previamente, un estudio(29) con 472 pacientes y 5,2 años de seguimiento encontró que los pacientes con MCD (FEVI media: 37,2%) y RTG presentaban mayor incidencia de MSC y MSC evitada respecto a los pacientes sin RTG (29,6% vs 7,0% - HR: 5,24, IC95%: 3,15 – 8,72, p: < 0,001), hallazgo que se mantuvo tras el análisis multivariable. Adicionalmente, el RTG se asoció con mortalidad total, de causa cardiovascular y eventos por IC; recordando que se trató de una población menos seleccionada con FEVI más baja.

La necesidad de optimizar la selección de pacientes para implante de DAI en prevención primaria quedó recientemente demostrada por el estudio DANISH(12), donde se observó que el subgrupo de pacientes < 59 años, con bajo riesgo de muerte no súbita, obtuvo el mayor beneficio de la terapia, convirtiendo al DAI en un dispositivo que prolonga la supervivencia, y que no únicamente cambia la causa de mortalidad, como en los pacientes mayores de éste estudio. En esta línea, la RMC, a través de la correcta selección de casos, tiene el potencial de añadir años ajustados por calidad de vida en pacientes jóvenes.

La ausencia de relación dosis-respuesta entre RTG y la variable principal puede explicarse desde el punto de vista fisiopatológico, ya que únicamente es necesaria la presencia de una única región de fibrosis para desencadenar los fenómenos eléctricos necesarios para generar una arritmia ventricular. Además, en estos casos la FEVI suele estar conservada.

Entre las limitaciones del estudio hay que señalar su carácter unicéntrico, así como la baja tasa de eventos en el seguimiento, sin embargo, esto puede atribuirse a que se trata de pacientes con tratamiento optimizado. Adicionalmente, en una baja proporción de pacientes no se descartó EAC mediante coronariografía, pero fueron pacientes sin factores de riesgo y que durante el estudio no presentaron infarto ni necesidad de revascularización. Finalmente no se realizaron técnicas de mapeo o cálculo del volumen extracelular ya que no se encontraban disponibles entonces, y aunque se ha demostrado la utilidad del mapeo T1 para predecir mortalidad total y reingresos por IC en pacientes con MCD(30), así como su asociación con eventos arrítmicos en pacientes en prevención secundaria(31) , no se ha probado su utilidad en la predicción de MSC en prevención primara.

Estos hallazgos son muy ilustrativos y prometedores, sin embargo no son suficientes para modificar las guías, pero sí que dan soporte al ensayo clínico randomizado multicéntrico CMR GUIDE TRIAL (Cardiovascular Magnetic Resonance Guided Management of Mild-Moderate Left Ventricular Systolic Dysfunction; NCT 01918215), que actualmente está en marcha, y que valora la utilidad del RTG para guiar el implante de DAI en pacientes con disfunción sistólica ligera-moderada y fibrosis miocárdica(23), y que potencialmente representará la evidencia definitiva para cambiar la práctica clínica.

Conclusiones y aplicaciones a la práctica clínica

La presencia de RTG intramiocárdico en RMC en pacientes con MDC y FEVI > 40% se asocia a un aumento de eventos arrítmicos, MSC y MSC evitada, identificando así a un subgrupo de pacientes de alto riesgo que actualmente no cumplen indicación de DAI en las guías de práctica clínica vigentes.

Si bien se trata de un estudio observacional, la asociación es significativa y permite establecer una clara relación, que mientras se esperan los resultados del ensayo clínico actualmente en marcha, puede utilizarse en la práctica diaria para el abordaje de casos complejos como un parámetro más a ser tenido en cuenta a la hora de decidir el implante de DAI.

Abreviaturas
  • DAI: Desfibrilador Automático Implantable
  • EAC: Enfermedad Arterial Coronaria
  • FEVI: Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo
  • FV: Fibrilación Ventricular
  • HR: Hazard Ratio
  • IC: Insuficiencia Cardiaca
  • IC95%: Intervalo de Confianza del 95%
  • MCD: Miocardiopatía Dilatada
  • MSC: Muerte Súbita Cardiaca
  • NYHA: New York Heart Association
  • RMC: Resonancia Magnética Cardiaca
  • RTG: Realce Tardío de Gadolinio
  • TMO: Tratamiento Médico Óptimo
  • TRC: Terapia de Resincronización Cardiaca
  • TV: Taquicardia Ventricular
  • VTDVIi: Volumen Telediastólico del Ventrículo Izquierdo indexado

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