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Valor de la resonancia magnética y de la distribución del realce tardío de gadolinio en la estratificación del riesgo de muerte súbita cardíaca en pacientes con miocardiopatía hipertrófica

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La prevención de la muerte súbita en la miocardiopatía hipertrófica se realiza actualmente mediante un score de riesgo que tan solo tiene en cuenta variables clínicas y ecocardiográficas, y que puede infra-estimar el riesgo en algunos subgrupos de pacientes. La fibrosis cicatricial constituye la lesión histopatológica mediante la cual pueden desencadenarse las arritmias causantes de muerte súbita, y puesto que actualmente la realización de secuencias de realce tardío con gadolinio en resonancia magnética cardíaca permite identificar estas áreas de fibrosis, resulta de gran interés para el cardiólogo clínico conocer los patrones de fibrosis miocárdica en este tipo de pacientes y que implicación puede tener en la toma de decisiones terapéuticas.

Revista original

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Lo mejor de la literatura en Cardio RMN
Autor: Dr. Francisco José Castillo Bernal

Córdoba, España.

Antecedentes

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) se define como la presencia de un ventrículo izquierdo (VI) hipertrófico (definiéndose como un grosor de pared miocárdica ≥15 mm en adultos sin antecedentes familiares, ≥13 mm en familiares de primer grado con enfermedad inequívoca, o un z score > 2 que la media pronosticada en niños), en ausencia de enfermedades cardíacas o sistémicas capaces de producir dicha hipertrofia1.

Esta enfermedad tiene una base genética y se hereda con un patrón autosómico dominante, con penetrancia incompleta y expresión variable. La rentabilidad del estudio de las mutaciones es cercana al 60%, estando la mayoría de ellas localizadas en alteraciones de la proteína C de unión a la miosina, de la cadena pesada de la β miosina y de la troponina. El resultado de dichas mutaciones es una hipertrofia desproporcionada de los cardiomiocitos, que resulta en una desorganización de la arquitectura tisular y en un incremento de la fibrosis intersticial2. La expresión morfológica de la enfermedad aumenta con la edad, y se calcula que tan solo la mitad de los pacientes que son portadores de una mutación clasificada como probablemente patogénica presenta un patrón compatible con MH en la tercera década de la vida, mientras que este porcentaje aumenta hasta situarse en un 75% en la sexta década.

Para detectar hipertrofia ventricular izquierda la prueba inicial siempre es la realización de un ecocardiograma transtorácico, la evaluación precisa del grosor de la pared mediante puede ser insuficiente cuando la hipertrofia se limita a uno o dos segmentos, se realizan mediciones en planos oblicuos o el paciente tiene mala ventana ecocardiográfica. Por todo ello, la cardio-RM es superior a la ecocardiografía para la detección de la hipertrofia parietal.

La muerte súbita cardíaca (MSC) es una de las principales causas de muerte en individuos con MCH, y realizar una estimación de este riesgo es fundamental a la hora de identificar aquellos pacientes que podrían beneficiarse del implante de un desfibrilador automático implantable endovenoso o subcutáneo. Actualmente se aplica un algoritmo propuesto por la European Society of Cardiology (ESC) para calcular el riesgo de muerte súbita3. Se trata de un score que tiene en cuenta fundamentalmente variables clínicas (edad, historia familiar de muerte súbita, presencia de taquicardia ventricular no sostenida e historia de síncope no atribuible a otra causa) y variables detectadas por pruebas de imagen (grosor máximo miocardio ventricular, diámetro de la auricular izquierda y gradiente a nivel del tracto de salida ventricular izquierdo (TSVI). Este sistema clasifica a los pacientes en alto riesgo (riesgo de muerte súbita ≥ 6% en 5 años), de riesgo intermedio (4-6%) o de bajo riesgo (<4%). En base a esta clasificación, se recomienda el implante de un desfibrilador automático implantable (DAI) en aquellos pacientes de alto riesgo, y se recomienda tener en cuenta esta terapia en aquellos pacientes de riesgo intermedio. En la actualidad sabemos que en aquellos pacientes que se clasifican como de bajo riesgo según el score puede acontecer un episodio de MSC, por lo que se continua investigando nuevas estrategias a la hora de realizar una correcta estratificación del riesgo.

En los últimos años se ha descrito que la presencia de fibrosis en el estudio de cardioresonancia magnética (CRM) detectada en las secuencias de realce tardío con gadolinio (en inglés late gadolinium enhancement, LGE) como un posible marcador de riesgo adicional para muerte súbita en estos pacientes4. La presencia de enfermedad en la microvasculatura (engrosamiento media de las arteriolas intramurales y disminución del área intraluminal) produce isquemia silente con muerte de miocitos y su sustitución por tejido fibroso5. La formación de este tejido cicatricial se ha postulado como un sustrato arritmogénico para la formación de arritmias con mecanismo de reentrada. En los estudios realizados hasta la fecha la presencia o no de LGE que identifique dichas áreas no ha demostrado asociarse claramente a un mayor riesgo de muerte súbita y, sin embargo, cuando se ha evaluado de forma cuantitativa sí se ha descrito una relación directa entre el riesgo de muerte súbita y la cantidad de fibrosis detectada6.

Resumen del trabajo elegido

Los autores proponen que, aunque la presencia y la extensión de la fibrosis detectada mediante el análisis de secuencias de LGE en pacientes con MCH se ha asociado a un mayor riesgo de muerte súbita (MS), existen datos limitados acerca de su distribución. Su hipótesis consiste en demostrar si la presencia de LGE en lugares diferentes a los puntos de inserción interventriculares constituye un marcador de riesgo para estos pacientes.

Para ello diseñan un estudio prospectivo, incluyendo a 328 pacientes consecutivos con MCH seguidos en el Institute of Cardiology en Varsovia, Polonia, entre los años 2008 y 2013. Para evitar que en el estudio los pacientes incluidos pudieran tener otras patologías en las que pueda aparecer patrones de realce tardío, los autores excluyeron dichas enfermedades (cardiopatía isquémica, miocarditis, etc).

Se definieron los criterios de riesgo mayor en la MH para sufrir muerte súbita cardíaca (MSC) o muerte súbita cardíaca abortada (historia familiar de muerte súbita, antecedentes de cualquier síncope inexplicado, hipertrofia ventricular ≥30mm, respuesta tensional anormal en la ergometría, presencia de taquicardia ventricular no sostenida (TVNS) en holter de 24 horas), útil a la hora de poder comprobar si los patrones de LGE que se definen aportan finalmente información adicional acerca del pronóstico de estos pacientes.

Los estudios de CRM fueron realizados en una máquina de 1,5 Teslas de la casa comercial Siemens®, utilizándose las recomendaciones previamente aceptadas en la literatura7. Se utilizaron secuencias balanceadas del estado estacionario (SSFP) en los planos eje largo de 2, 3 y 4 cámaras del VI; y en eje corto del VI y ventrículo derecho (VD). Posteriormente se adminsitró gadobutrol intravenoso y se obtuvieron las secuencias de LGE. La presencia de LGE se dividió en 3 categorías: 1) LGE (-), cuando no existía realce tardío; 2) LGE (+), cuando existía realce tardío solo en los puntos de inserción del VD y VI; 3) LGE (++), cuando existía realce tardío fuera de los puntos de inserción entre VD y VI (con o sin puntos de realce tardío en los puntos de inserción entre VD y VI).

El endpoint primario del estudio fue la aparición de MSC o muerte súbita cardíaca abortada (fibrilación ventricular, taquicardia ventricular o descarga apropiada del DAI). Como endpoints secundarios se analizaron dos supuestos: 1) la ocurrencia del endpoint primario y muerte cardiovascular; y 2) la ocurrencia del endpoint primario y muerte por cualquier causa.

El análisis estadístico se realiza comparando las variables registradas entre las 3 los 3 subgrupos de pacientes que se obtuvieron en función de los patrones de LGE. Realizaron también un análisis de supervivencia, y se construyó un modelo multivariante de regresión para comprobar la asociación de los factores de riesgo mayor con el endpoint primario. Para evaluar el valor predictivo adicional de los diferentes patrones de LGE se formularon dos modelos separados (con y sin LGE), y posteriormente analizan el valor adicional que puede aportar el patrón de LGE para predecir el endpint primario (curvas ROC).

En cuanto a los resultados, el estudio tuvo una mediana de seguimiento de 37 meses, con una edad media de 45 años, en la que la mayoría eran varones y estaban poco sintomáticos. De los pacientes que presentaron LGE (68,9% de toda la población de estudio), una quinta parte presentaban LGE (+), y el resto LGE (++). Los pacientes con LGE (+ o ++) eran de mayor edad y presentaron con mayor frecuencia HVI ≥ 30 mm, TVNS, respuesta tensional anormal en la ergometría, peor clase funcional y niveles más elevados de NT-proBNP, además de fibrilación auricular. Los pacientes del grupo LGE (++) tenían mayor grosor del septo interventricular que los del LGE (+), y la proporción de pacientes con HVI ≥ 30 mm y TVNS también fue mayor en el grupo LGE (++), pero similar entre los grupos LGE (-) y LGE (+). No se encontraron diferencias entre las medidas cuantitativas realizadas con RMC, salvo en la masa VI (mayor en pacientes con LGE).

En cuanto al análisis de supervivencia libre de eventos, el endpoint primario no fue registrado en ninguno de los pacientes del grupo LGE (-), y tan solo en uno de los pacientes del grupo LGE (+). El resto acontecieron en el grupo de LGE (++). Los endpoint secundarios de muerte cardiovascular o muerte por cualquier causa no ocurrieron en el grupo de pacientes LGE (-), y ambos fueron más frecuentes en el grupo de pacientes LGE (++). La supervivencia libre de eventos en el grupo de pacientes LGE (++) fue menor cuando se comparaba con los grupos LGE (-) y LGE (++).

En el análisis univariante para el endpoint primario se identificaron inicialmente la HVI ≥ 30 mm, la presencia TVNS, la presencia de LGE (++) y una FEVI <50%. En el análisis multivariante utilizando los factores de riesgo mayor descritos, fueron factores predictores independientes para el endpoint primario la presencia de TVNS y la HVI ≥ 30 mm y, sin embargo, al introducir en el modelo la pertenencia al grupo de LGE (++), fue esta última la única que predecía de forma independiente el riesgo de que sucediera el endpoint primario. Al comparar la precisión de ambos modelos (con y sin introducir la variable de pertenencia al grupo LGE (++)), el nuevo modelo resultó ser más preciso (hecho que no se constató al añadir al modelo cualquier tipo de LGE o una FEVI < 50%).

Al comprobar como modificaría la precisión, sensibilidad y especificidad de un modelo predictivo basado en los factores de riesgo clásicos para el endpoint primario al introducir la variable LGE (++), se produjo un aumento de la especificidad para TVNS, antecedentes familiares de MSC y antecedentes de síncope inexplicado. El área bajo la curva ROC se incrementó al añadir la variable LGE (++) a los factores de riesgo tradicionales.

Discusión

La principal conclusión a la que llegan los autores de este trabajo es que la identificación de LGE en puntos diferentes a las zonas de inserción del VD es un factor predictor independiente para predecir el riesgo de MSC o MSC abortada en pacientes con miocardiopatía hipertrófica. Sin embargo, y dado que en los resultados no se indica qué cantidad de fibrosis presentan los pacientes del grupo LGE (++), parece que los resultados apoyan más la siguiente hipótesis: los pacientes con puntos de fibrosis en las zonas de inserción del VD son pacientes de bajo riesgo.

La MSC es la complicación más visible y temida en la MCH, lo que nos obliga a que una de las primeras decisiones cuando nos enfrentamos a un paciente con esta enfermedad es calcular su riesgo de MSC, dado que disponemos de un dispositivo para su prevención primaria (DAI). Aunque en la actualidad disponemos de una herramienta clínica que nos permite calcular este riesgo3, no es perfecta, en gran parte como resultado de la sustancial heterogeneidad en la expresión clínica y fenotípica de esta enfermedad genética. Podrían existir variables no incluidas en este modelo que modifiquen este riesgo (la presencia de aneurisma ventricular con cicatriz, etapas finales de la enfermedad en las que aparece disfunción sistólica ventricular), y pueden ocurrir casos de MSC/MSC abortada en pacientes con MCH que son clasificados como de bajo riesgo. Más del 50% de los pacientes con esta enfermedad muestran patrones diversos y en diferentes localizaciones de LGE, y más comúnmente en los segmentos más hipertróficos dentro del VI6. La detección de LGE por RMC nos permite detectar la fibrosis que se produce como consecuencia de los cambios histopatológicos que surgen en el miocardio, base fundamental del riesgo de MSC en esta patología8,9.

Aunque existe controversia en si la sola detección de fibrosis por LGE puede constituir un factor de riesgo independiente, algunos estudios sí que han sugerido que la cuantificación de dicha fibrosis podría ser considerado como un factor predictor independiente de MSC, incluso en pacientes que eran clasificados como de bajo riesgo6. Estos resultados han sido posteriormente respaldados por un meta-análisis10. La incidencia de fibrosis en los puntos de inserción del VD varía entre el 7,5 y el 28% en otros estudios11–14, aunque ni la presencia ni la extensión del LGE en estas áreas fue identificado como un factor predictor de MSC, lo que sugiere que la presencia de dicho LGE no refleja el reemplazo de tejido miocárdico por fibrosis cicatricial11. Por ello, la presencia de fibrosis tan solo en los puntos de inserción del VD no constituiría un factor de riesgo para MSC en esta enfermedad.

Los autores se centran en destacar en sus conclusiones que en su estudio se han tenido en cuenta los factores clínicos tradicionales para estratificar el riesgo de MSC, y que cuando se analiza la detección de LGE (++), este sí constituye un factor independiente de mortalidad. Postulan que la diferencia encontrada en meta-análisis publicados con anterioridad se basa en que el seguimiento se realizó a toda la cohorte, y no de forma independiente según el patrón de LGE15. Además, destacan que la asociación de un solo factor de riesgo (especialmente la detección de TVNS en holter) con un LGE (++) permitiría una mejor identificación de los pacientes que se beneficiarían del implante de un DAI. Sin embargo, en el estudio los pacientes del grupo LGE (++) presentaban con mayor frecuencia factores de riesgo principales (HVI ≥30 mm, respuesta tensional anormal en la ergometría o TVNS), lo que implica que en este grupo existía ya un elevado riesgo para desarrollar el evento primario. Nos planteamos en este punto si era necesario realizar una RMC para estratificar el riesgo de MSC/MSC abortada en este subgrupo, que partía de una indicación clara para el implante de DAI.

Este trabajo se ha realizado con una metodología adecuada, excluyendo a pacientes que podrían presentar zonas de LGE debido a patologías adicionales, y se ha realizado un correcto análisis estadístico. No se realizó un cálculo del tamaño muestral necesario para identificar las posibles diferencias existentes. Los pacientes fueron reclutados en un único centro, lo que reduce su validez externa a la hora de extrapolar los resultados obtenidos (sesgo de referencia, puesto que solo estudiaron a los pacientes atendidos en dicho centro), y fueron excluidos pacientes de alto riesgo que ya eran portadores de DAI no compatible con RMC (y de los que por tanto desconocemos qué posibles patrones de realce podrían presentar).

Es importante destacar que existe controversia en la literatura acerca de si la sola detección de LGE en pacientes con MCH aumenta el riesgo de MSC. Sí está más aceptado que la extensión de este LGE puede constituir un factor independiente. En el trabajo analizado los autores no cuantifican la cantidad de LGE. Parece evidente que la fibrosis confinada a los puntos de inserción del VD en ningún caso va a sobrepasar los límites que se han considerado en otros estudios como LGE extensa (>15% de la masa total del VI6). Como hemos comentado con anterioridad, no está claro que la detección de estos puntos de LGE sean debidos a sustitución del tejido miocárdico por fibrosis cicatricial11 (hecho histopatológico fundamental en la génesis de las arritmias que pueden provocar la MSC en esta enfermedad), lo que provocaría que estos pacientes prácticamente pudieran clasificarse como de bajo riesgo.

En este sentido, los autores no especifican el porcentaje de fibrosis detectada en el grupo de LGE (++). En el estudio de Chan et al de los 548 pacientes en los que se detectó LGE (42% de la muestra), 381 presentaban un LGE <10% de la masa del VI (29%), 94 pacientes un LGE entre el 11 y el 19% (7%) y 73 pacientes ≥20% (6%), y hubo 37 episodios de MSC/MSC abortada (3,3% del total de la muestra)6. En dicho estudio se señala que presentar un LGE ≥15% en pacientes con tan solo un factor de riesgo aumentaba al doble el riesgo de sufrir una MSC/MSC abortada, cuando se comparaba con pacientes con factores de riesgo pero sin LGE. Esto sugiere que la utilización de este parámetro clínico podría conllevar a la toma de decisiones terapéuticas acertadas en pacientes que con el score de riesgo quedan situados en la zona gris, en lo que se puede plantear el implante de un DAI pero se deja a elección del clínico. Los autores del artículo en discusión encontraron 13 casos de MSC/MSC abortada en el grupo de pacientes LGE (++), de los 156 pacientes que conformaban dicho grupo (3,9% de la muestra total, entre los cuales se identificó un solo factor de riesgo mayor en 4). Es posible que la mayoría de estos pacientes presentaran un porcentaje de fibrosis detectada ≥15%, lo que en el estudio de Chan et al se traducía en un aumento del riesgo del doble en pacientes que previamente habrían sido clasificados como de bajo riesgo. Dado que hasta en el 50% de los estudios de RMC se informa de la presencia de LGE, la consideración de que presentar cualquier foco de LGE fuera de los puntos de inserción del VD constituye un factor predictor de MSC parece demasiado atrevido (lo que conllevaría a implantar un DAI a un número elevado de pacientes que nunca se beneficiarían en la prevención de MSC y los expondría a las posibles complicaciones inherentes al dispositivo).

Actualmente y gracias al reciente meta-análisis de Weng et al10 sabemos que la identificación de LGE extenso (y por lo tanto es necesario cuantificarlo) no solo predice el riesgo de MSC, además predice el riesgo de muerte cardíaca y mortalidad por cualquier causa. Por lo tanto, el LGE extenso no solo se podría utilizar como un marcador para decidir el implante de DAI, si no también para indicar un tratamiento médico más agresivo o una vigilancia más estrecha. Sin embargo, por el momento no ha sido posible establecer un punto de corte a partir del cual la extensión de la fibrosis detectada mediante LGE pueda indicar la necesidad de implante de un DAI.

Conclusiones y aplicaciones a la práctica clínica

El estudio publicado remarca la importancia creciente que tiene la detección de fibrosis miocárdica en pacientes con MCH gracias al LGE, y pone de manifiesto el bajo riesgo que presentan aquellos pacientes que tan solo muestran un patrón de LGE en los puntos de inserción del VD al VI. Sin embargo, si la mera detección de LGE fuera de estos puntos justifica el implante de un DAI incluso en pacientes de bajo riesgo no queda claro, por lo que habría que ser prudente a la hora de realizar RMC a todos los pacientes con MH para tomar una decisión en este sentido.

Abreviaturas
  • MCH: miocardiopatía hipertrófica
  • VI: ventrículo izquierdo
  • ESC: European Society of Cardiology
  • TSVI: tracto de salida ventricular izquierdo
  • CRM: cardioresonancia magnética
  • MS: muerte súbita
  • LGE: late gadolinium enhancement (realce tardío con galodinio)
  • TVNS: taquicardia ventricular no sostenida
  • SSFP: secuencias balanceadas del estado estacionario
  • VD: ventrículo derecho
  • MSC: muerte súbita cardíaca
  • DAI: desfibrilador automático implantable
  • HVI: hipertrofia ventricular izquierda
  • FEVI: fracción de eyección del VI

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