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Pronóstico de la miocardiopatía dilatada en relación con la presencia, localización y patrón de realce tardío de gadolinio

Pronóstico de la miocardiopatía dilatada en relación con la presencia, localización y patrón de realce tardío de gadolinio

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Este trabajo investiga la asociación entre la extensión, localización y patrón de realce tardío de gadolinio (RTG) con la mortalidad por todas las causas y muerte súbita (MS) en miocardiopatía dilatada primaria. Los autores describen un gran aumento de riesgo en ambos objetivos estudiados con la presencia de RTG en el septo, incluso con pequeñas extensiones. El mayor riesgo de MS se ha evidenciado con RTG concomitante en el septo y en la pared libre de ventrículo izquierdo. Ambos hallazgos fueron independientes de las variables basales como la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Estos resultados nos dan nueva información valiosa para la estratificación de pronóstica de estos pacientes con datos obtenidos de la resonancia magnética cardiaca.

Revista original

Acceso al contenido original del artículo comentado: enlace

Lo mejor de la literatura en Cardio RMN
Autor: Dr. Pablo Esteban Auquilla Clavijo

Zaragoza, España.

Antecedentes

La miocardiopatía dilatada primaria (MCD) es una entidad que se caracteriza por dilatación progresiva del ventrículo izquierdo y/o derecho en ausencia de enfermedad coronaria significativa o condiciones de precarga o postcarga anómala(1). También se excluyen las causas de miocardiopatías secundarias (periparto, tóxicos o drogas, depósito, taquicardia crónica, endocrinopatías y alteraciones metabólicas)(2). Se han detectado mutaciones asociadas a esta enfermedad en más de 25 genes diferentes, relacionados con proteínas a varios niveles de la microestructura del tejido miocárdico(3). Los cambios estructurales que se producen en la MCD son hipertrofia y atrofia de los miocitos y fibrosis miocárdica, esta se produce por depósito excesivo de colágeno en la matriz y se ha relacionado como sustrato para el desarrollo de arritmias ventriculares(4). La MCD es una enfermedad con una importante morbimortalidad, sobre todo en gente joven. La historia clínica natural puede evolucionar a síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva y/o muerte súbita (MS)(1). Se ha visto que la presentación en forma de MS, ya sea por taquicardia ventricular sostenida (TVS) y/o fibrilación ventricular (FV), puede ser la primera manifestación de la enfermedad y se asocia a un mayor grado de fibrosis miocárdica(3).

Aunque la ecocardiografía continua siendo la técnica fundamental para el diagnóstico de la MCD, la resonancia magnética cardiaca (RMC) es una excelente técnica para el estudio integral de esta entidad, pues no solo permite cuantificar adecuadamente los volúmenes y función sistólica de ambos ventrículos, sino que por su capacidad de caracterización tisular permite definir signos que orientan al diagnóstico de uno u otro tipo de miocardiopatía, así como su pronóstico mediante las secuencias de realce tardío con gadolinio (RTG) que pueden detectar fibrosis(5). Las secuencias de RTG permiten identificar zonas de degeneración miocárdica, necrosis y fibrosis. El patrón de realce tardío más frecuente es el intramiocárdico lineal y suele reflejar fibrosis segmentaria, la localización más frecuente es el septo interventricular(4). Aunque esta técnica puede evidenciar fibrosis que afecta a menos de 1gr de miocardio, no permite definir adecuadamente la fibrosis intersticial difusa. Las nuevas técnicas de mapeo T1 pueden estimar la fracción de volumen extracelular y detectar así la fibrosis difusa(6).

En la actualidad la fracción de eyección del ventrículo izquierda (FEVI) se continúa utilizando como el principal criterio para estratificar el riesgo de MS, por ello las guías de práctica clínica recomiendan el implante de un desfibrilador automático implantable (DAI) en prevención primaria de MS a pacientes con una FEVI < 35%. Sin embargo, se ha visto que la FEVI tiene una sensibilidad y especificidad baja como predictor de MS(1). Así mismo, muchos pacientes con MS no tienen una FEVI significativamente disminuida. También, el reciente estudio Danish ha cuestionado el beneficio del implante de DAI en paciente sin cardiopatía isquémica en los que la indicación estaba muy contribuida por la FEVI(7).

Es conocido que la presencia de fibrosis miocárdica es el principal sustrato para el desarrollo de arrítmias ventriculares por circuitos de reentrada, pero no todos los pacientes con MCD tienen fibrosis identificable. Varios estudios han analizado la asociación entre la presencia de RTG y el desarrollo de arritmias ventriculares8. Por tanto, el RTG permite idenficar áreas de fibrosis en la MCD de forma precisa y reproducible, y se ha planteado como un importante factor de estratificación de riesgo de MS en estos pacientes. Se ha visto que el RTG añade un valor predictivo especialmente en pacientes con MCD y disfunción sistólica moderada, y que a pesar de tener una FEVI>35% podrían beneficiarse de implante de un DAI en prevención primaria(9).

La adición del RTG como variable pronóstica podría racionalizar no solo el implante de DAI sino de terapias de resincronización cardiaca y otros tratamientos médicos. Esta cuestión se basa en varios estudios que muestran que los pacientes con MCD que tienen RTG presentan mayor mortalidad por cualquier causa y mayores tasas de hospitalización por insuficiencia cardiaca, así como mayores tasas de MS, MS abortada y terapias adecuadas del DAI en relación a los pacientes sin RTG(10).

Es importante mencionar que en un matanálisis publicado por Di Marco et al, en el seguimiento de pacientes con MCD la mayoría de casos de MS ocurrían en pacientes sin depresión significativa de la FEVI, que usualmente no estaban protegidos con DAI(8).

Todos estos datos descritos previamente nos llevan a plantear que quizá sea necesario redefinir los criterios de estratificación de riesgo de MS en pacientes con MCD, incluyendo la presencia de fibrosis medida mediante RTG. Recientemente el metanáliss publicado por Di Marco et al, ha mostrado que la presencia de RTG en pacientes con MCD se asocia a un incremento significativo de TVS o MS, independientemente de variables clásicas como la FEVI y la clase funcional(8).

Aunque como hemos mencionando antes, existen ya varios trabajos que relacionan la presencia de RTG como factor de riesgo para arritmias ventriculares y MS en MCD, hasta la fecha existen pocos trabajos que evalúen la presencia de eventos arrítmicos en relación con el patrón, extensión y localización del RTG, por tanto, en el estudio que se describe a continuación se ha estudiado esta asociación y su utilidad como estratificador de riesgo en la práctica clínica.

Resumen del trabajo elegido

Este estudio investiga la asociación entre la extensión, localización y patrón de RTG con los eventos en el seguimiento de una cohorte de pacientes con diagnóstico de MCD. El antecedente más importante es que la relación entre el RTG y el pronóstico en MCD no está del todo comprendida, siendo una limitación en la estratificación de riesgo en estos pacientes. Es un estudio unicéntrico en el que se incluyeron a pacientes con diagnóstico de MCD referidos para estudio entre el 2000 y 2011. Se excluyeron los diagnósticos de cardiopatía isquémica (definida como estenosis > 50% en una arteria coronaria epicárdica o evidencia de isquemia inducible en una prueba funcional), miocardiopatía inflamatoria en curso, miocardiopatía hipertrófica (MCH), miocardiopatía arritmogénica, valvulopatías significativas y enfermedades infiltrativas. Tal como indican las guías siempre se consideró una posible etiología isquémica y se excluyeron todos los patrones de RTG que sugirieran la misma (patrón de RTG subendocárdico de distribución en uno o más territorios coronarios).

Los pacientes fueron estudiados con RMC realizada en un sistema de 1.5 T, usando un protocolo estandarizado. Las imágenes de RTG fueron obtenidas después de 10 minutos de la inyección de gadopentato de dimeglumina o gadobutrol, usando una secuencia de eco gradiente inversión recuperación. Se obtuvieron imágenes en los planos longitudinales habituales y una secuencia consecutiva de eje corto. El RTG era considerado si se visualizada tanto en los ejes largos como en los ejes cortos, y si se extendía más allá de los puntos de inserción del ventrículo derecho. La localización fue clasificada como septal, pared libre del ventrículo izquierdo (PLVI), o en ambas localizaciones. El patrón fue clasificado como lineal medio-ventricular, subepicárdico, focal, o en múltiples patrones. Los pacientes fueron clasificados sobre el porcentaje total de la masa miocárdica ocupada por el RTG, generando terciles equitativos de RTG (entre >0 y <2.55%, >2.55% y <5.10%, y >5.10%).

Los pacientes fueron seguidos mediante cuestionarios y entrevistas telefónicas y con información obtenida de sus médicos de familia, cardiólogos y de los registros del hospital. El tiempo de seguimiento se estimó desde el escaneo inicial hasta la ocurrencia de uno de los eventos estudiados o el último contacto con el paciente.

El evento primario de interés fue mortalidad por todas las causas y el evento secundario fue MS. Este a su vez incluia MS o MS abortada, esta ultima fue definida como una descarga adecuada del DAI para arrítmia ventricular o una reanimación cardiaca efectiva para una FV o una TVS con inestabilidad hemodinámica. Como parte de un análisis de sensibilidad los resultados obtenidos fueron ajustados por FEVI, edad, sexo, fracción de eyección del ventrículo derecho, clase funcional, volumen telediastólico de ventrículo izquierdo (VTDVI), masa indexada de ventrículo izquierdo y volumen indexado de aurícula izquierda. Los resultados se presentan en Hazard ratio (HR), con un intervalo de confianza(IC) del 95% y considerando un valor de p<0.05 como significativo.

Se incluyeron un total de 874 pacientes, un 67.3% era hombres, la mediana de edad era 52 años. El seguimiento medio fue de 4.9 años. La mediana para la FEVI fue del 39%. El RTG no isquémico estaba presente en 300 pacientes (34.3%), estos eran en su mayoría hombres, tenían peor clase funcional, peor FEVI y mayor VTDVI. El RTG estaba presente solo en el septo en 142 (16.2%), solo en la PLVI en 42 (2.8%) y en ambas localizaciones en 116 (13.3%). El patrón más frecuente fue el medio ventricular.

En cuanto al objetivo mortalidad por todas las causas, los mayores HRs fueron los estimados para los pacientes con una extensión de RTG > 5.10%, sin embargo también se. vio aumento de riesgo incluso en el tercil de menor extensión. En relación a la localización de RTG se muestra que los pacientes con RTG en el septo tenían un HR estimado de 2.00 (95% IC 1,43 a 2.81) comparado con los que no tenían RTG en el septo. El modelo predictivo para el evento primario que tenía en cuenta la presencia de RTG con localización en el septo, fue superior a los que se basaron en el patrón o en la extensión.

En cuanto al evento de MS, un total de 84 pacientes (9.6%) sufrieron MS o MS abortada, incluyendo 55 (18.3%) con RTG y 29 (5,1%) sin RTG (HR: 4.12, 95% CI 2.64 a 6.45, p>0.001), se obtuvo un HR similar ajustando por FEVI, sexo y edad. Se encontró una marcada relación no lineal entre la extensión de RTG y el desarrollo de los eventos, con evidencia de que pequeños aumentos de RTG predecían un sustancial incremento del riesgo. Los pacientes con RTG de localización en el septo así como los que tenían en el septo y en PLVI tuvieron una alta incidencia de MS comparado con los pacientes sin RTG. El modelo predictivo basado en la presencia y localización de RTG tanto en el septo, la PLVI o ambos fue el modelo que mejor predijo el evento de MS.

Como puntos importantes del trabajo se recalca que la presencia de RTG en el septo se asoció con incremento de la mortalidad, pero la MS estuvo más asociada con la presencia combinada de RTG en el septo y PLVI. Como hemos dicho antes los modelos predictivos que utilizaban la presencia y localización de RTG fueron superiores a los que se basaron en la extensión o el patrón de RTG.

Discusión

Este estudio investiga la asociación entre la extensión, localización y patrón de RTG, con los objetivos (muerte por todas las causas y MS) en el seguimiento de una cohorte de pacientes con MCD. Es ya conocido de antemano la relación existente entre la presencia de fibrosis miocárdica y el desarrollo de arrítmias ventriculares. En el metanálisis previo publicado por Di Marco et al, con 2.948 pacientes provenientes de 29 estudios sobre RTG y el riesgo de MS en pacientes con MCD, los resultados concluyen con claridad que el RTG es un predictor robusto de arritmias ventriculares o MS en pacientes con MCD8. También en un metanálisis de Zhen Weng et al, sobre el valor pronóstico del RTG en pacientes con MCH se concluye que la presencia de RTG exhibe un substancial valor pronóstico en la predicción de MS independientemente de las variables basales(11). En un estudio previo de los mismos autores ya se concluye que la presencia de RTG intramiocárdico en pacientes con MCD y FEVI >40% había mostrado un riesgo elevado de MS(12). Como podemos ver, está ya descrita en varios trabajos la relación entre RTG y riesgo de arrítmias ventriculares y MS no solo en MCD sino también en otras miocardiopatías, sin embargo, hasta la fecha aún no ha quedado del todo clara la relación de la extensión, localización y patrón de RTG con el pronóstico. Es importante mencionar que este es el estudio con mayor número de pacientes escrito hasta la fecha que investiga la asociación descrita.

En el estudio los autores describen la superioridad de los modelos de predicción de riesgo basados en la presencia y localización de RTG para la predicción de todas las causas de mortalidad y de MS, que fueron mejores que los basados en la extensión y el patrón de RTG. Se establece también una asociación no lineal entre la extensión de RTG y ambos eventos con un gran incremento de riesgo con pequeños aumentos de la extensión de RTG. Esto tiene importancia en la práctica clínica pues nos lleva a pensar que pacientes incluso sin disfunción sistólica severa y con presencia de RTG poco extenso, pueden tener mal pronóstico y necesitar un seguimiento estrecho.

En el estudio se evidencia que la presencia de RTG en el septo fue un gran predictor de riesgo de mortalidad por todas las causas, mientras que los pacientes con RTG solo en la PLVI tuvieron un riesgo similar que los pacientes sin RTG. Acorde a esto, un modelo basado en la presencia de RTG en el septo seria el mejor predictor de mortalidad por todas las causas. Mientras la presencia de RTG en el septo se asoció también a incremento de MS, el mayor riesgo para este evento se evidenció cuando existía RTG en el septo y en la PLVI concomitantemente. Adicionalmente, los patrones subepicárdicos o múltiples patrones estuvieron también relacionados con un alto riesgo de MS. Todo esto aporta datos nuevos e importantes en la utilidad real de la RMC para el estudio pronóstico de la MCD, que es un tema que genera mucha controversia en la actualidad(13), pues las guías de práctica clínica no dan recomendaciones claras sobre su utilidad en la estratificación pronostica de estos pacientes.

Como en el estudio los autores recalcan el aumento de riesgo de MS en pacientes con RTG en el septo, es importante acotar que también en los pacientes con diagnóstico de miocarditis con RTG intramiocárdico septal se ha visto que tenían peor pronóstico en el seguimiento(14). Cabe recalcar que esta condición puede evolucionar a MCD, siendo una importante etiología de esta entidad. Por tanto, es posible que algunos de los pacientes de este estudio que tenían RTG en el septo, hayan pasado un cuadro de miocarditis previo, que en ocasiones puede ser paucisintomático. El peor pronóstico de los pacientes con RTG en el septo podría estar influido porque esta localización tiene una mayor interacción con el ventrículo derecho y el sistema de conducción ventricular.

Como se ha descrito antes, en el estudio se evidenció un alto riesgo arrítmico en pacientes con RTG de distribución subepicárdica o de múltiples patrones, y también cuando había presencia concomitante de RTG en la PLVI y en el septo. Hay que tener en cuenta que estos hallazgos podrían estar influidos por la presencia de miocardiopatías no hereditarias en el estudio, por ejemplo miocardiopatías por mutaciones en la laminina producen fibrosis intramiocárdica y subepicárdica en múltiples localizaciones con un alto riesgo de arritmias ventriculares per se(15). También hay que mencionar que aunque en principio se excluyeron los casos de miocardiopatía arrítmogénica, en una variante de esta entidad puede existir una afectación predominante del ventrículo izquierdo con presencia de fibrosis subepicárdica a nivel de la PLVI, en estos casos la propia carga genética y la infiltración grasa producen una predisposición a arrítmias que podría influir en el mayor riesgo de arritmias ventriculares y MS vista en este subgrupo de pacientes del estudio en mención(16).

Se menciona también la relación no lineal entre la extensión de RTG y los eventos estudiados, pequeños grados de fibrosis se han asociado con un gran incremento de riesgo, particularmente de arrítmias ventriculares y MS. Esto se puede explicar porque la fibrosis es solo uno de los elementos que entran en la génesis de una arritmia ventricular; son varios elementos los que deben confluir para su aparición. Probablemente influye la heterogeneidad de la fibrosis; un foco de fibrosis muy heterogéneo producirá las variaciones necesarias en las velocidades de conducción para generar un foco arritmogénico. Por tanto, el riesgo de que un foco de fibrosis genere arrítmias no va a depender solamente de su masa sino de su microestructura(17). Por esto debemos tener en cuenta que pacientes con MCD que tengan el hallazgo de RTG lineal en el septo, deben ser considerados como pacientes con riesgo de arrítmias ventriculares, independientemente de la extensión que tenga la fibrosis así como del grado de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. También hay que considerar que el RTG puede detectar solo la fibrosis macroscópica, no así la fibrosis intersticial difusa que puede ser valoradas con las nuevas técnicas de Mapeo T1. Ya que hemos dicho que el riesgo de arrítmias ventriculares es alto incluso con grados ligeros de fibrosis, probablemente la detección de fibrosis “microscópica” con técnicas de Mapeo podría ser también de utilidad en la estratificación de riesgo de pacientes con MCD.

Una de las principales limitaciones que podemos ver en este trabajo y también referida por sus autores, es que es un estudio unicéntrico, lo que puede ser suceptible de parcialidad en la selección de los pacientes. Sin embargo, estos han sido referidos desde varios centros secundarios y terciarios e incluyen una cohorte importante de pacientes con un espectro completo de severidad de la patología a estudio. Además, las características de estudio basales son similares a las de un metanálisis previo sobre RTG y pronostico en MCD que incluyó 29 estudios sobre el tema(8). Por tanto, creo las conclusiones emitidas son totalmente válidas en el sentido de incentivar el desarrollo de estudios multicéntricos en este tema.

Otra de las limitaciones que puede tener el estudio es en cuanto a la definición de MS abortada, pues no todas las arrítmias que precisaron descarga del DAI debían ser consideradas como tal, ya que en ocasiones según el tipo de programación del dispositivo, se puede programar una descarga de TVS que no producirían inestabilidad hemodinámica y/o se podrían suprimir con terapias anti taquicardia.

Finalmente como hemos dicho antes, las técnicas de Mapeo paramétrico ofrecen la ventaja de identificar fibrosis miocárdica difusa. Al momento del desarrollo de este trabajo estas técnicas no estaban disponibles, sin embargo, ya existen trabajos que muestran asociación de valores de T1 nativo con mortalidad e insuficiencia cardiaca en pacientes con MCD(18). En este estudio los autores concluyen que focos pequeños de fibrosis en el septo aumentan mucho el riesgo arrítmico, esto nos lleva a pensar que seria necesario investigar el valor incremental de las técnicas paramétricas en adicción a los datos obtenidos en este estudio, sobre todo en los pacientes con presencia de RTG septal en los que se ha visto un riesgo de MS elevado.

Conclusiones y aplicaciones a la práctica clínica

La presencia de RTG en pacientes con MCD se asocia con un gran aumento de riesgo de mortalidad por todas las causas y de MS incluso con pequeñas extensiones de RTG; siendo por tanto limitado el valor incremental de su extensión. La presencia de RTG de localización en el septo se asoció con mayor mortalidad por todas las causas, y en cambio la asociación de RTG concomitantemente en el septo y en la PLVI con el mayor riesgo de MS. Este estudio nos pone en alerta para tener en cuenta los datos obtenidos de las secuencias de RTG en la estratificación de riesgo en MCD.

Palabras clave
  • Miocardiopatía dilatada
  • Resonancia magnética cardiaca
  • Realce tardío con gadolinio
  • Muerte súbita
Ideas para recordar
  • DAI: Desfibrilador automático implantable
  • FEVI: Función sistólica de ventrículo izquierdo
  • FV: Fibrilación ventricular
  • HR: Hazard ratio
  • IC: Intervalo de confianza
  • MCD: Miocardiopatía dilatada primaria
  • MCH: Miocardiopatía hipertrófica
  • MS: Muerte súbita cardiaca
  • PLVI: Pared libre de ventrículo izquierdo
  • RMC: Resonancia magnética cardiaca
  • RTG: Realce tardío con gadolinio
  • TVS: Taquicardia ventricular sostenida
  • VTDVI: Volumen telediastólico de ventrículo izquierdo

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