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T1 nativo y volumen extracelular en la amiloidosis por transtiretina

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La Amiloidosis cardíaca es una patología de alta mortalidad. Se clasifica en Amiloidosis asociada a cadenas livianas (AL) y por transtiretina (ATTR), esta última se subdivide en hereditaria (ATTRm) o nativa (ATTRwt) dependiendo de la clínica y del estudio genético. La amiloidosis cardíaca por transtiretina es una enfermedad prevalente, difícilmente diagnosticada con las técnicas de imágenes habituales y con pronóstico reservado. El presente trabajo revisa la utilidad diagnóstica y pronóstica de la cardioresonancia utilizando mediciones de T1 Mapping y volumen extracelular (VEC) en comparación con la cintigrafía con 99mTc-DPD, marcadores ecocardiográficos y de laboratorio en cardiopatía por ATTRwt y ATTRm.

Revista original

Acceso al contenido original del artículo comentado: enlace

Lo mejor de la literatura en Cardio RMN
Autor: Dr. Jaime Álvarez Gordo

Santiago de Chile, Chile

Antecedentes

La amiloidosis fue descrita por primera vez por Rudolph Virchow en 1858 en relación a una reacción de tejidos ante la exposición con ácido sulfúrico y yodo, adquiriendo un aspecto similar al Almidón(1). La amiloidosis cardíaca es una cardiopatía restrictiva que se caracteriza por el depósito de amieloide en el espacio extracelular, produciendo un incremento en el grosor y rigidez ventricular, auricular y valvular. Si bien existen más de 27 tipos de proteínas que componen el amieloide(1), la amilodosis cardíaca se clasifica de acuerdo al precursor, que en la mayoría de los casos se divide en tres: depósito de cadenas livianas (AL), depósito de transtiretina nativa (ATTRwt) o también llamada amilodiosis senil y transtiretina mutante o hereditaria (ATTRm)(2).

El primer reporte de Amiloidosis ATTRwt fue realizado por Isidor Soyka en 1876(3). En la década de 1980, la mayoría de los casos de amiloidosis senil eran diagnosticados postmortem(4) y no fue hasta 1988 en que se iniciaron los primeros reportes de amiloidosis senil a través de biopsia endomiocárdica y estudio inmunohistoquímico(5).

La transtiretina o también llamada prealbúmina, es una proteína tetramérica que se sintetiza principalmente en el hígado, menos de un 5% se sintetiza en el plexo coroideo del cerebro y en el epitelio pigmentario de la retina. Circula como un tetrámero estable cumpliendo un importante rol en el trasporte de la hormona tiroidea y del retinol (vitamina A) y participa en la regeneración neuronal y crecimeinto axonal(6). Por razones aún no aclaradas, en la amiloidosis ATTR, la estabilidad termodinámica de los tetrámeros se ve afectada produciéndose monómeros y oligómeros que puede generar disfunción de órganos, toxicidad celular o depósitos de amieloide(2).

La prevalencia de ATTR es desconocida, no obstante, desde la utilización de cintigrafía con fosfatos, se ha incrementado a casi el doble el número de casos respecto a AL en población afroamericana mayor de 60 años(8). La prevalencia de la ATTRwt aumenta con la edad, alcanzando hasta un 25% de los pacientes mayores de 80 años y se estima que afecta a un 10% de los pacientes adultos mayores con falla cardíaca(2). Históricamente se ha descrito que la ATTRwt afectaba predominantemente hombres mayores de 60 años con una afectación de mujeres en sólo un 10% de los casos(6), no obstante, existen dos registros de centros europeos que indican una prevalencia algo mayor (19%) en mujeres(7). Por otra parte, mediante estudios con cintigrafía cardíaca 99mTc-PYP, hasta un 16% de los pacientes con estenosis aortica severa de bajo gradiente, bajo flujo y fracción de eyección preservada que van a implante percutáneo de prótesis aórtica tienen ATTRwt(8).

Las técnicas de imagen utilizadas en el diagnóstico de Amiloidosis cardíaca son la ecocardiografía (especialmente con el aporte de strain longitudinal por speckle tracking) la cardioresonancia y la cintigrafía con fosfatos (PYP, DPD, HDM, etc). Cada técnica aporta información relevante, no obstante, el diagnóstico de ATTR se fundamenta en la presencia de hipertrofia ventricular izquierda, ausencia gamapatía monoclonal, en la biopsia endomiocárdica, la captación de gadolíneo de distribución no isquémica en la cardioresonancia y la captación de fosfatos en la cintigrafía (ver imagen 1).

Imagen 1: Algoritmo de estudio convencional en amiloidosis cardíaca.

Imagen 1: Algoritmo de estudio convencional en amiloidosis cardíaca.

Un reporte de Reino Unido(12) utilizó la ecocardiografía y/o cardioresonancia para sospecha diagnóstica, utilizando a la cintigrafía con fosfatos como técnica de referencia para distinguir ATTR de Amiloidosis cardíaca AL, logrando diagnóstico de ATTR sin necesidad de biopsia con sensibilidad de >99% y especificidad de 85%.

La sobrevida de los pacientes con cardiopatía por AL en contexto de falla cardíaca es de 3 a 4 meses sin tratamiento(9), en el caso de la ATTRm es de 23 meses y en la ATTRwt es de 45 meses desde el diagnóstico(11). Con las técnicas de quimioterapia y trasplante de médula, la sobrevida de AL alcanza un 90% a cinco años. El tratamiento en ATTR es controversial, disponiendo de trasplante hepático, terapia farmacológica estabilizadora, supresión de transtiretina y disrupción de transtiretina. En el caso de la ATTRm va a depender de la mutación encontrada y la asociación con neuropatía periférica. El trasplante hepático ortotópico ha sido utilizado fundamentalmente en ATTRm con mutación Val30Met(2), subtipo que predominantemente produce neuropatía periférica y raramente cardiopatía. La mutación Val122Ile se estima que la presenta el 4% de la población afroamericana y es una de las que más se asocia a cardiopatía. Para la amiloidosis cardíaca ATTRwt, usualmente no existe terapia quirúrgica disponible debido a la presencia de múltiples comorbilidades en contexto de edad avanzada, por lo que se prefiere el uso de terapia médica y terapia estabilizadora. Recientemente fue publicado el ensayo clínico en fase III ATTR-ACT(10), ensayo clínico multicéntrico de Tafamidis, una molécula que estabiliza los tetrámeros de transtiretina, evitando el depósito de amiloide. En este ensayo se evidenció una disminución significativa de la mortalidad, hospitalizaciones y mejoría en test de caminata en pacientes con amiloidosis cardíaca por transtiretina, ya sea mutante o senil.

En un estudio retrospectivo de la Clínica Mayo(4), se estudiaron 360 pacientes con confirmación diagnóstica de amiloidosis por transtiretina nativa (ATTRwt), desarrollando un score pronostico que incluía: edad, Fracción de eyección, derrame pericárdico, Troponina T y NT ProBNP. Un aspecto destacable de este estudio retrospectivo es que desde el momento en que se incorporó la cintigrafía nuclear, experimentaron un 41% de aumento de casos de ATTRwt en los últimos tres años.

La cardioresonancia ha evidenciado factores pronósticos importantes. Un meta-análisis que analizó 425 pacientes de 7 estudios, evidenció que el realce tardío, es un factor pronóstico en todos los tipos de amiloidosis cardíaca (ATTR y AL), independiente del resultado de la biopsia endomiocardica(13). No obstante, un estudio prospectivo(18) demostró que el realce tardío subendocárdico era más prevalente en AL (37%) versus ATTR (24%), mientras que el realce tardío transmural era más prevalente en ATTR (63%) versus AL (27%). Al ajustar el realce tardío por NT proBNP, Fracción de eyección y otras variables, el pronóstico seguía siendo peor al haber transmuralidad, con una sobrevida a 24 meses de 45% en AL y 65% en ATTR.

Dentro de las nuevas técnicas en cardioresonancia, destaca el análisis con T1 Mapping y cálculo de volumen extracelular. T1 Mapping corresponde al tiempo de recuperación de magnetización longitudinal de un tejido al someterlo a un campo magnético (spin-lattice relaxation), el que se modifica de acuerdo a sus propiedades intrínsecas, aumentando su valor con la presencia de aumento del espacio intersticial, ya sea por fibrosis o por edema. En caso de sobrecarga de hierro o presencia de grasa, disminuye le valor de T1 Mapping. El volumen extracelular se expresa en porcentaje del volumen total y es el resultante de la diferencia de magnetización (T1) posterior al uso de contraste menos T1 previo al uso de contraste de un tejido, restándole los tiempos de magnetización propios de la sangre, identificando por tanto una medida del espacio extracelular. El cálculo de volumen extracelular, se realiza por la siguiente fórmula:

VEC=(1-HTO)xλ

Donde λ es igual Diferencia R1 miocardico - R1 sanguineo
R1 miocárdico es es 1/T1 postcontraste-1/T1 precontraste
R1 sanguineo es 1/T1 postcontraste- 1/T1 precontraste
T1 es el tiempo medido con T1 Mapping

Un estudio prospectivo(14) estudió a 263 pacientes con diagnóstico de ATTR confirmados por cintigrafía nuclear 99mTc-DPD, evidenciando una sensibilidad similar cuando se comparaba con el estudio por cardioresonancia, no obstante, un volumen extracelular muy elevado (>0,58) fue un predictor de mortalidad independiente respecto a los factores de riesgo ya conocidos .

Resumen del trabajo elegido

Ana Matinez-Naharro y colaboradores, realiza un estudio prospectivo en 271 pacientes reclutados entre 2011 y 2015 en el Centro Nacional de Amiloidosis, Londres(18). Se compararon tres grupos: Pacientes con Amilidosis por transtiretina, pacientes portadores del gen de transtiretina mutante sin expresión fenotípica y pacientes con miocardiopatía hipertrófica.

Se considero ATTR definitiva aquel paciente con cintigrafía positiva con captación grado 2 o 3 de 99mTc-DPD en la escala de Perugini y ausencia de gamapatía monoclonal; si había gamapatía monoclonal, requería biopsia endomiocardica positiva para ATTR. Amiloidosis posible era aquella con captación 99mTc-DPD grado 1 en ausencia de gamapatía monoclonal. Todos los pacientes fueron estudiados con secuencias de exones 2, 3 y 4 de los genes ATTRm.

Se utilizó un resonador de 1,5 Teslas, protocolo estándar volumétrico y estudio con realce tardío. Se utilizó la secuencia Phase Sensitive Inversion Recovery (PSIR) en el 82% de los estudio de realce tardío. El grado de realce tardío se clasificó en 3:

  • Grado 1 = sin realce tardío
  • Grado 2 = subendocárdico global
  • Grado 3 = realce transmural global

Para T1 mapping nativo y post contraste se utilizó la secuencia Shortened Modified Look-Locker Inversion recovery (sMOLLI). Las mediciones de T1 se realizaron en septum basal y medio en 4 cámaras, T1 sanguíneo a nivel de la cavidad ventricular izquierda. Se realizó medición de hematocrito (HTO) antes del estudio. El cálculo de volumen extracelular fue realizado de acuerdo a fórmula antes descrita (VEC=(1-HTO)xλ). El estudio cintigráfico fue realizado con un equipo SPECT CT gatillado y no gatillado utilizando 700 MQq de 99mTc-DPD endovenoso. Se utilizó la plataforma Xeleris (para realizar la reconstrucción de las imágenes y se utilizó la clasificación de Perugini et al para clasificar el grado de captación de fosfato cardíaco:

  • Grado 0 = ausencia de captación cardíaca
  • Grado 1 = leve captación menor a la registrada por tejido óseo
  • Grado 2 = moderada captación, equivalente a la del tejido óseo
  • Grado 3 = severa captación, mayor a la registrada por tejido óseo

De los 271 pacientes, 198 fueron catalogados como ATTR definitiva (86% hombres), 17 pacientes como ATTR posible, 12 pacientes eran portadores de genes de transtiretina. 44 pacientes correspondieron a miocardiopatía hipertrófica. De los 198 pacientes con ATTR definitiva, 125 correspondieron a ATTRwt y 73 ATTRm. La mutación ATTR fue V122I (n=40); T60A (n=20); V30M (n=5). Las siguientes mutaciones fueron detectadas en un paciente cada una: S77Y, E54G, E54L, E89K, D38Y, F44L y L12P.

La curva ROC de análisis fue desarrollada para el diagnóstico de Amiloidosis ATTR posible o definitiva respecto a diagnóstico diferencial de miocardiopatía hipertrófica o portadores de mutación ATTR sin evidencia de compromiso cardíaco. El valor de corte para diagnóstico definitivo o posible de ATTR por cardioresonancia fue en la secuencia T1 mapping 1048 ms con especificidad de 80,36% y sensibilidad de 86,54% y volumen extracelular (VEC) de 0,469 con especificidad de 82,14% y sensibilidad de 92,46%. En análisis de subgrupo, no hubo diferencias significativas en valores de T1 mapping y volumen extracelular para ATTRwt y ATTRm. La relación entre T1 mapping y volumen extracelular fue adecuada (R =0,735) a bajo nivel de volumen extracelular (<040). No obstante, cuando el volumen extracelular fue mayor a 0,4, la correlación con T1 Mapping fue deficiente (R=0,351) (ver gráfico 1).

Gráfico 1

Gráfico 1.

Tanto T1 Mapping como el volumen extracelular estuvo aumentado en la totalidad de pacientes con captación grado 2 o 3 por cintigrafía, no obstante, en 17 pacientes catalogados como Amiloidosis posible por cintigrafía presentaban valores incrementados de T1 Mapping y volumen extracelular. La correlación entre T1 Mapping y volumen extravcelular fue similar en ambos grupos de Amiloidosis por trasntiretina, no obstante, el volumen extracelular se correlacionó fuertemente con parámetros de función cardíaca, biomarcadores y test de caminata de 6 minutos.

En el seguimiento a 32 +/- 17 meses, de los 227 pacientes en seguimiento, 95 fallecieron (42%), de ellos 55 pacientes padecían ATTRwt (55/134) y 40 con ATTRm (40/81). Por cada 59 ms que aumentaba T1 desde 1010 ms hasta 1486 ms, el riesgo de muerte se incrementaba en un 22,5%. Por cada 3% de incremento de volumen extracelular, aumentaba el riesgo de fallecer en 15,5%. Sólo el volumen extracelular logró predecir la muerte en forma independiente. En el modelo multivariado de Cox, sólo la edad, el volumen extracelular y NT-proBNP se correlacionaron con mortalidad. T1 mapping no logró significancia estadística en mortalidad al igual que el grado de realce tardío.

Discusión

El presente trabajo nos confirma la alta sensibilidad y especificidad de la cardioresonancia para el diagnóstico de amiloidosis cardíaca por transtiretina utilizando técnicas de T1 Mapping y cálculo de volumen extraceluar. No obstante, se observa que a valores altos de volumen extracelular (>0,4), los valores de T1 Mapping no siguen una relación lineal. En el análisis univariado y multivariado, sólo el volumen extracelular se correlacionó significativamente con la mortalidad. La explicación que dan los autores radica en que T1 nativo otorga información tanto intracelular como extracelular, siendo influenciado por la presencia de edema. Mientras que en el cálculo de volumen extraceluar no es influenciado por la presencia de edema intracelular ni tampoco por la presencia de hipertrofia. En el caso de la Amiloidos cardíaca AL, normalmente se encuentra valores elevados de T1 Mapping con valores más modestos de volumen extracelular, lo que se atribuye a toxicidad directa por parte de las cadenas livianas a nivel del miocito. Pese a que estas diferencias pueden ser atractivas para contribuir al diagnóstico, probablemente la presencia de gamapatía monoclonal, la biopsia y el estudio genético seguirán cumpliendo un rol importante en la diferenciación de Amiloidosis AL y ATTR. Un aspecto interesante de este artículo es que, de acuerdo al protocolo establecido previamente por Gillmore(12), es factible establecer el diagnóstico de amiloidosis por transtiretina con cintigrafía y sin uso de biopsia endomiocárdica, con sensibilidad de >99% y especificidad de 85%; en este caso, la cardioresonancia y la cintigrafía fueron equivalentes en sensibilidad y especificidad, por lo que sería factible realizar el diagnóstico con el uso de cardioresonancia, sin uso de radiación ionizante e incluso complementar la información con un fin pronóstico, lo que probablemente será muy relevante a la hora de decidir el tratamiento. Si bien la cintigrafía pareciera tener un rol importante, en el presente estudio se detectó 17 pacientes portadores de mutaciones genéticas con captación grado 1 de 99mTc-DPD, catalogados como Amiloidosis cardíaca ATTRm posibles, no obstante, la cardioresonancia evidenció en estos mismos pacientes niveles altos de volumen extraceluar, lo que podría interpretarse como una mayor sensibilidad de la técnica.

Desde punto de vista pronóstico, se han desarrollado varias escalas. El 2016 Martha Grogan(4) publicó una escala pronóstica para Amiloidosis Cardíaca ATTRwt basado en niveles de corte de NR proBNP y Troponina T. En esta serie de 360 pacientes, la sobrevida a cuatro años fue de 18% para pacientes con Troponina T >0,05 ng/ml y NTproBNP >3000 pg/ml. J. D Gillmore(15) desarrolló otra escala, aplicable a ambos tipos de Amiloidosis ATTR, utilizando el nivel de NTproBNP y la tasa de filtración glomerular. El estadío 1 correspondía a tasa de filtración glomerular (TFG) > 45 ml/min con NT prBNP < 3000 ng/lt con sobrevida de 69,2 meses, mientras que el grupo en estadío 3, con TFG < 45 ml/min y NTproBNP >3000 ng/dl tenía una sobrevida de 24,1 mes. Respecto a la utilidad de la cintigrafía con fin pronóstico, David Hutt(16) publica un seguimiento de 29,6 meses a 602 pacientes con amiloidosis por transtiretina (377 ATTRwt y 225 ATTRm), no detectando diferencias en mortalidad de acuerdo al grado de captación de 99mTc-DPD de acuerdo a la escala de Perugini. Un estudio retrospectivo publicado por Adam Castano(17) demuestra en 121 pacientes con Amiloidosis ATTR (37 ATTRm, 72 ATTRwt y 12 ATTR con genotipo desconocido) que la escala de Perugini en cintigrafía con Tc99mPYP no lograba predecir mortalidad en un período de 365 días. No obstante, al utilizar un método semicuantitativo, comparando los niveles de captación a nivel miocárdico versus tejido pulmonar contralateral (razón corazón/pulmón), se lograba establecer un pronóstico desfavorable si esta relación era mayor o igual a 1,6.

Dentro de las limitaciones del estudio analizado, los autores mencionan la escasa cantidad de pacientes con biopsia endomiocárdica, la exclusión de pacientes usuarios de marcapasos o cardio-desfibriladores al igual que los pacientes con insuficienia renal avanzada. No obstante, desde punto de vista de la imagen cardíaca, es llamativo que se utilizara T1 Mapping sólo en la base y el segmento medio de septum interventricular para establecer el grado de infiltración y no los 17 segmentos, considerando que la Amiloidosis afecta predominantemente los segmentos basales. Otro aspecto relevante que mencionan es que no se realizó Mapa T2 ni tampoco secuencia STIR (Short Tau Inversion Recovery), no obstante, se asume que es el edema lo que podría estar interfiriendo en el valor de T1. Algo interesante publicado por el mismo grupo(19) es que en el seguimiento de pacientes con cardiopatía por ATTR y AL, la detección de edema por T2 Mapping estuvo significativamente elevado en pacientes con AL sin tratamiento, logrando establecer un pronóstico desfavorable cuando se ajustaba por volumen extracelular, no obstante, en el grupo con ATTR no se logró establecer un pronóstico con T2 Mapping, siendo el volumen extraceluar y NT proBNP los factores pronósticos mejor establecidos.

Un aspecto poco cuestionado, es que en este estudio no pareciera tener un rol claro el grado de realce tardío en el pronóstico, lo que se contrapone con información previa. Usualmente AL tiene mayor tendencia a realce tardío subendocárdico difuso mientras que ATTR tiene realce transmural. En este estudio, el 66% de la cohorte ATTR tenía realce transmural, el 23% realce subendocárdico y 11% no tuvieron realce tardío, no especificando los valores de T1 Mapping y volumen extracelular para cada grupo. Aparentemente tampoco hubo diferencias significativas entre ATTRm y ATTRwt, puesto que los pacientes con ATTRwt un 6% no tenía realce tardío, 25% tenían realce subendocárdico y 69% tenían realce transmural. El el grupo ATTRm, 5% no tenía realce tardío, 24% tenía realce subendocárdico y 71% tenía realce transmural. En el modelo multivariado, ajustado a edad, NT proBNP, Fracción de eyección de ventrículo izquierdo, relación E/e’ promediada, masa miocárdica, el riesgo relativo del realce tardío fue de 0,68; 95% de intervalo de confianza 0,447 a 1,973 con p=0,939.

En un meta-análisis realizado por Raina et al(13), la sola presencia de realce tardío aumentaba la mortalidad en pacientes con amiloidosis cardíaca, sin embargo, de los siete estudios utilizados, sólo tres incluían ATTR y se utilizaron distintas secuencias (PSIR, Look Locker, Magnitude IR sequence) evidenciando una importante heterogeneidad de la población. En el presente estudio, se utilizó la secuencia PSIR en el 82% de los casos, que corresponde a la secuencia mas robusta para evaluar realce tardío, no obstante, no demostró correlación con pronóstico. Eventualmente, esto podría deberse a que el grado de realce tardío es una medición cualitativa, mientras que el volumen extracelular es una forma cuantitativa de establecer el grado de fibrosis insterticial.

Otro aspecto a considerar, es que no se aclara la causa de muerte de los pacientes y, en general, habría sido deseable un objetivo compuesto de muerte cardiovascular y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. Tampoco se establece el número de pacientes diagnosticados con Amiloidosis Cardíaca que fueron excluidos por pérdida de seguimiento.

Finalmente, los autores establecen la limitación el hecho que los valores de T1 Mapping se ven influenciados por el campo magnético y que aún no hay valores de referencia universales. Otro aspecto a tener en cuenta es la variabilidad entre las distintas marcas de equipos de resonancia y los distintos programas utilizados. Sería deseable contar con estudios que determinen los valores de normalidad y patológicos de acuerdo a la marca del equipo y a la potencia del campo magnético. Además, protocolos estrictos con la misma dosis y tipo de gadolineo, mediciones estandarizadas en el mismo tiempo postcontraste para establecer su utilidad en diagnóstico y pronóstico en Amiloidosis por transtiretina (ATTR) respecto a la cintigrafía.

Conclusiones y aplicaciones a la práctica clínica

El presente trabajo demuestra que la cardioresonancia con mediciones de T1 Mapping y cálculo de volumen extracelular (VEC) tiene una alta sensibilidad y especificidad para detectar ATTR. El cálculo de volumen extracelular (VEC) permitió una adecuada estratificación pronóstica. Estos hallazgos, considerando las limitaciones de la cintigrafía con fosfatos, parecieran posicionar a la cardioresonancia como la técnica de estudio de elección para pacientes con amiloidosis cardíaca. En la práctica clínica será necesario demostrar si el pronóstico y la respuesta a tratamiento pueden ser establecidos sólo con los hallazgos de la cardioresonancia o si son complementarios a otros parámetros utilizados en la práctica clínica, como lo es la tasa de filtración glomerular (TFG), NT-proBNP y troponina T.

Palabras clave
  • Amiloidosis
  • T1 Nativo
  • Volumen Extracelular
  • ATTRwt
  • ATTRm.
Abreviaturas
  • ATTRwt: Amiloidosis cardíaca por transtiretina nativa o amiloidosis senil
  • ATTRm: Amiloidosis cardíaca por transtiretina mutante o hereditaria
  • NT proBNP: Propéptido natriurético de tipo B N-terminal
  • HTO: Hematocrito
  • PSIR: Secuencia Phase Short Inversion Recovery
  • sMOLLI: Secuencia Modificated
  • STIR: Secuencia Short Tau Inversion Recovery
  • VEC: Volumen Extra Celular
  • T1: Tiempo de relajación longitudinal
  • Amiloidosis AL: Amiloidosis por cadenas livianas
  • Cintigrafía 99mTc-PYP: Cintigrafía con 99mTc-labeled pyrophosphate
  • Cintigrafía ([99mTc]-DPD) : Cintigrafía con ácido 99mTc-labeled 3,3-diphos- phono-1,2-propanodicarboxylico
  • Cintigrafía con MDP: Cintigrafía con [99mTc]- methylene diphosphonate
  • TFG: Tasa de filtración glomerular

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